Alzheimer: poderia direcionar este mecanismo para reverter o declínio da memória?
Uma nova abordagem genética que repara conexões quebradas entre as células cerebrais pode levar a tratamentos que restauram a capacidade de memória na doença de Alzheimer.
A nova abordagem reverte as mudanças na expressão gênica que tendem a ocorrer nos estágios mais avançados da doença.
Cientistas da Universidade Estadual de Nova York em Buffalo demonstraram como o método foi capaz de reverter o declínio da memória de Alzheimer em camundongos.
Muitas pesquisas genéticas sobre as causas da doença de Alzheimer se concentram nas mudanças no DNA dos genes.
O novo estudo, no entanto, se concentra na epigenética, que diz respeito a mecanismos que podem ligar e desligar genes sem perturbar seu código de DNA.
Um artigo sobre o trabalho agora está publicado na revista. Cérebro.
“Neste artigo”, diz o autor sênior do estudo Zhen Yan, Ph.D., que é professor do Departamento de Fisiologia e Biofísica, “não apenas identificamos os fatores epigenéticos que contribuem para a perda de memória, também encontramos maneiras para revertê-los temporariamente em um modelo animal da [doença de Alzheimer]. ”
Doença de Alzheimer e perda de sinapses
A doença de Alzheimer é a principal causa de demência. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), entre 60 e 70 por cento dos 50 milhões de pessoas em todo o mundo que vivem com demência têm Alzheimer.
A maioria das pessoas que desenvolve a doença de Alzheimer começa a sentir os sintomas entre as idades de 60 e 70 anos. Eles terão dificuldade em lembrar, pensar e realizar tarefas diárias simples. Eventualmente, eles não serão capazes de viver de forma independente.
Embora os especialistas não entendam totalmente as causas da doença de Alzheimer, eles sugerem que ela se desenvolve devido a uma combinação de genes, ambiente e estilo de vida.
Uma das características distintivas da doença de Alzheimer é um tipo de dano cerebral que leva à perda de sinapses, que são as junções entre neurônios ou células cerebrais.
Os sinais de uma célula passam para outra por meio de mensageiros químicos chamados neurotransmissores, que cruzam uma lacuna na sinapse.
Epigenética e receptores de glutamato
Para que a comunicação entre as sinapses funcione de forma eficaz, as células cerebrais precisam de uma abundância de proteínas especializadas chamadas de receptores. Um deles, o receptor de glutamato, é crucial para a memória e o aprendizado de curto prazo, diz Yan.
Parece que o declínio mais significativo nas habilidades de memória e pensamento ocorre nos estágios finais da doença de Alzheimer, e uma das principais razões para isso parece ser a perda de receptores de glutamato.
“Descobrimos que na doença de Alzheimer”, explica Yan, “muitas subunidades de receptores de glutamato no córtex frontal são reguladas para baixo, interrompendo os sinais excitatórios, o que prejudica a memória de trabalho”.
Ela acrescenta que as mudanças epigenéticas que ocorrem na doença de Alzheimer tendem a ocorrer nas fases posteriores da doença. É quando as pessoas lutam para reter novas informações e vivenciar "o declínio cognitivo mais dramático".
Vários mecanismos epigenéticos podem ligar e desligar os genes, ou aumentar ou diminuir sua expressão.
Por exemplo, alguns mecanismos podem colocar etiquetas químicas no DNA de um gene ou alterar a estrutura de sua embalagem para tornar partes de seu DNA mais ou menos acessíveis aos processos celulares.
Onde o gene codifica para uma proteína, a regulação positiva ou a regulação negativa levará às células a produzirem mais ou menos da proteína.
Os pesquisadores descobriram que o tipo de mecanismo epigenético que estava causando uma redução nos receptores de glutamato era um mecanismo de alteração de embalagem que atende pelo nome de "modificação repressiva da histona".
Eles encontraram evidências de aumento da modificação repressiva das histonas no modelo de rato de Alzheimer e em tecidos post mortem de pessoas com a doença.
O mecanismo epigenético desregula o gene e reduz a produção de receptores de glutamato. Isso “leva à perda da função sináptica e déficits de memória”, diz Yan.
Novas direções para tratamentos de doenças cerebrais
Como existem enzimas que controlam a modificação repressiva das histonas, as descobertas sugerem que as drogas que as têm como alvo podem ser candidatos promissores para o tratamento da doença de Alzheimer.
Em um trabalho posterior com os modelos de mouse, a equipe confirmou que era provável que fosse esse o caso.
A injeção de compostos que bloqueiam as enzimas nos animais resultou em melhorias na memória funcional, espacial e de reconhecimento que duraram cerca de 1 semana.
As melhorias também coincidiram com uma "recuperação da expressão e função do receptor de glutamato no córtex frontal", observa Yan.
Alzheimer e outras doenças cerebrais raramente se ligam a apenas um gene. Geralmente são poligênicos, ou seja, envolvem muitos genes, cada um tendo apenas um pequeno efeito.
Yan diz que, como os processos epigenéticos freqüentemente influenciam vários genes, eles podem oferecer alvos de tratamento mais frutíferos para condições poligênicas.
“Uma abordagem epigenética pode corrigir uma rede de genes, que irão restaurar coletivamente as células ao seu estado normal e restaurar a função cerebral complexa.”
Zhen Yan, Ph.D.
