Este medicamento falhou no tratamento do câncer, mas pode melhorar a demência
A demência - um termo genérico para várias condições neurodegenerativas que envolvem perda de memória e outras formas de comprometimento cognitivo - é difícil de tratar porque suas causas permanecem desconhecidas. Os pesquisadores, no entanto, estão fazendo um progresso árduo.
Dr. Kenneth Kosik, o Professor Harriman de Neurociência da Universidade da Califórnia (UC), Santa Bárbara liderou recentemente uma equipe de especialistas que estava se concentrando no uso de uma droga conhecida para tratar o acúmulo tóxico de uma proteína chamada "tau" no cérebro .
Normalmente, as proteínas tau desempenham um papel na estabilização dos microtúbulos. Esses são os elementos dos axônios, as “hastes” que unem os neurônios (células cerebrais) e permitem que eles se comuniquem.
Pode-se “pensar nas [proteínas tau] como os nós dos trilhos que mantêm os trilhos dos microtúbulos unidos”, explica o Dr. Kosik.
No entanto, talvez como resultado de uma mutação, as proteínas tau às vezes se dobram incorretamente, o que significa que elas se tornam pegajosas e pouco solúveis, “obstruindo” as conexões entre as células cerebrais.
Essas mudanças são consistentes com o desenvolvimento de uma forma de demência chamada “demência frontotemporal”, que afeta os lobos temporal e frontal do cérebro, resultando em comprometimento da expressão emocional, comportamento e habilidades de tomada de decisão.
“Os pacientes inicialmente não apresentam muitos, se houver, problemas de memória nessa condição. Eles tendem a mostrar mais problemas psiquiátricos, muitas vezes com personalidades impulsivas em que mostram comportamentos inadequados ”, observa o Dr. Kosik.
Um novo caminho para a terapia da demência
No estudo atual, a equipe do Dr. Kosik coletou amostras de células da pele de indivíduos que tinham formas mutantes de tau. Em seguida, no laboratório, os cientistas converteram essas células amostradas em células-tronco e, em seguida, em neurônios para que pudessem rastrear quais tipos de mutação genética podem afetar o tau.
As descobertas, que os pesquisadores relatam na revista Ciência, Medicina Translacional, indicaram que três genes apresentaram desregulação em mutações tau.
Destes três genes, no entanto, a equipe se concentrou em um - RASD2 - que impulsiona a atividade de moléculas produtoras de energia chamadas GTPases.
“As pessoas já haviam falado sobre esse gene como possivelmente envolvido na doença de Huntington, que é outra doença neurodegenerativa”, explica o Dr. Kosik, acrescentando que RASD2 e outro gene semelhante chamado RAS têm atraído muita atenção dos pesquisadores porque parecem responder aos medicamentos.
“Existem drogas ou drogas em potencial ou pequenas moléculas que podem afetar os níveis desse gene”, observa o Dr. Kosik.
Enquanto estudava RASD2, os pesquisadores ficaram intrigados com uma GTPase chamada RHES, que esse gene codifica. No entanto, embora a atividade de RHES como uma proteína seja o foco usual dos estudos, a equipe estava interessada em outros aspectos desta GTPase.
“Acabamos nos concentrando no fato de que essa proteína e todos os membros de sua família estão ligados à membrana celular de uma forma muito interessante”, diz o Dr. Kosik.
RHES, ele explica, se liga ao interior das membranas celulares por meio de uma cadeia de carbono conhecida como um "grupo farnesil". Os cientistas se referem ao processo de fixação como "farnesilação".
Trabalhando com um medicamento existente
“Há uma enzima chamada farnesil transferase que pega essa proteína, RHES, e a anexa à membrana, e decidimos nos concentrar nessa reação”, diz o Dr. Kosik, admitindo que “foi um salto para vá na direção. ”
Pesquisas anteriores sobre a farnesil transferase se concentraram em interromper a farnesilação, levantando a hipótese de que essa ação poderia ajudar a tratar tumores cancerígenos. Na verdade, “descobriu-se que os medicamentos dessa categoria, chamados de inibidores da farnesiltransferase, foram testados em humanos”, ressalta o Dr. Kosik.
Ele observa que essas drogas são "seguras", embora "não funcionem no câncer". Será que os inibidores da farnesiltransferase podem funcionar como um tratamento para a demência? Isso é o que os pesquisadores da UC Santa Bárbara se propuseram a determinar.
Eles testaram uma droga que falhou no tratamento do câncer - Lonafarnib - em modelos de ratos com demência, e essa tentativa foi promissora. Os camundongos que apresentaram comportamentos erráticos em 10 semanas estavam se comportando normalmente em 20 semanas.
Quando eles escanearam os cérebros dos roedores, os cientistas descobriram que a droga havia interrompido a inflamação e os danos aos tecidos cerebrais. Também reduziu bastante o número de emaranhados de tau - esses acúmulos pegajosos, na verdade, praticamente desapareceram no hipocampo, a região do cérebro que desempenha o papel mais significativo na evocação da memória.
“A droga é muito interessante. Parece ter um efeito seletivo apenas nas formas de tau que são predispostas a formar os emaranhados neurofibrilares ”, observa o Dr. Kosik.
Promissor, mas atualmente fora dos limites
Para garantir que Lonafarnib agiu atacando RHES farnesilado, os pesquisadores analisaram outro conjunto de modelos de camundongos de demência em que ativaram um gene que bloqueia a produção de RHES.
Nesse caso, o comportamento dos camundongos melhorou da mesma forma que com o tratamento com Lonafarnibe, o que prova que a ação do medicamento sobre o RHES farnesilado é responsável por seus benefícios.
“Isso nos faz começar a pensar que, embora de fato a droga seja um inibidor geral da farnesil transferase, uma maneira de realmente funcionar é visando especificamente a farnesilação de RHES. E, felizmente, as outras inibições de farnesil que ele também faz não são tóxicas. ”
Dr. Kenneth Kosik
Agora, os cientistas da UC Santa Bárbara estão interessados em levar suas pesquisas para o próximo passo e estão planejando organizar os primeiros testes clínicos com voluntários humanos.
O primeiro passo a partir daqui, explica a equipe, seria garantir que a droga possa penetrar no cérebro humano e atingir seu alvo: RHES farnesilado nos neurônios.
No entanto, os pesquisadores já enfrentam um grande obstáculo porque os fabricantes do Lonafarnibe estão testando a droga para outra indicação, a saber, como um tratamento para uma doença genética chamada progéria.
Assim, o Lonafarnibe está fora dos limites até que os resultados deste estudo sejam divulgados e o medicamento receba sua aprovação. “É um grande desafio”, admite o Dr. Kosik.
