Ataque duplo com duas drogas existentes destrói o câncer de pulmão
Quebrando a pesquisa conclui que o uso de duas drogas existentes pode tratar com sucesso certos tipos de câncer de pulmão. O estudo investiga profundamente o kit de sobrevivência molecular de tumores de pulmão.
O câncer de pulmão é agora a principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos, responsável por quase 160.000 mortes a cada ano.
Muitos são impulsionados pelo oncogene KRAS. KRAS é um gene essencial, mas em sua forma mutante, é uma etapa importante na geração de muitos tipos de câncer.
Por mais de 30 anos, o oncogene KRAS tem sido um foco de pesquisa. Encontrar uma maneira de remover os dentes seria fundamental no tratamento de vários tipos de câncer.
Como parte desse esforço, em vez de alvejar o gene diretamente, alguns cientistas se concentraram nas vias relacionadas ao gene errante.
Uma via de interesse centra-se na insulina e no fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Esta via ajuda a regular a absorção de nutrientes pela célula, fornecendo-lhe a energia e os ingredientes crus de que necessita para crescer.
Se o suprimento de combustível da célula tumoral pudesse ser interrompido, sua marcha para a frente poderia ser interrompida. No entanto, não está claro se os oncogenes KRAS dependem dessa via particular e, em ensaios clínicos, os resultados não foram encorajadores.
Na verdade, um estudo em ratos descobriu que os tumores pulmonares se tornaram mais agressivos depois que a via foi suprimida.
Atacando vias relacionadas ao KRAS
Implacável, uma equipe do Hospital Infantil de Boston em Massachusetts usou uma nova abordagem. No estudo de camundongo mencionado acima, a via de sinalização da insulina / IGF-1 foi apenas parcialmente fechada. No estudo mais recente, porém, foi usada uma técnica genética que o desligou completamente.
Para fazer isso, os cientistas cruzaram duas linhagens de camundongos geneticamente modificados. O primeiro é um modelo bem usado para câncer de pulmão causado por KRAS, e o outro é um camundongo usado para estudar diabetes que não tem sinalização de insulina / IGF-1.
No modelo de camundongo com diabetes, a via da insulina / IGF-1 não é bloqueada pela deleção de dois genes: Irs1 e Irs2. Estes codificam proteínas “adaptadoras”, que são essenciais para o bom funcionamento da via da insulina / IGF-1.
“Nosso estudo usa uma maneira robusta de bloquear a sinalização de insulina / IGF-1 e aborda uma questão de longa data no câncer de pulmão mutante KRAS. Quando você usa genética, os resultados podem ser mais conclusivos. ”
Autor do estudo sênior Nada Kalaany, Ph.D, professora assistente na Harvard Medical School, Boston, MA
Usando seu novo modelo, os cientistas demonstraram que, ao suprimir as duas proteínas adaptadoras, a sinalização de insulina / IGF-1 é bloqueada e os tumores de pulmão são significativamente suprimidos:
“Quase todos os animais neste modelo de câncer de pulmão normalmente morrem dentro de 15 semanas após a ativação do KRAS”, diz Kalaany. “Mas, aqueles que perderam Irs1 e Irs2 estavam completamente bem - quase não vimos tumores em 10 a 15 semanas.”
Esse achado é importante porque os medicamentos que bloqueiam a sinalização da insulina / IGF-1 já estão em uso e disponíveis gratuitamente.
Os resultados são publicados esta semana no Anais da Academia Nacional de Ciências. Embora as descobertas preliminares sejam promissoras, os pesquisadores sabiam que havia mais trabalho a ser feito; o câncer é uma doença complexa, em constante mutação, com uma habilidade terrível para contornar as intervenções médicas.
Outfoxing câncer de pulmão
Para observar se as células cancerosas eram capazes de contornar este novo obstáculo, a equipe deixou os animais viverem mais para ver o que aconteceria a seguir.
Como Kalaany explica, “[S] ure o suficiente, por volta das 16 semanas, começamos a ver alguns tumores. Então, perguntamos, como essas células tumorais foram capazes de superar a perda de Irs1 e Irs2? ”
A resposta foi encontrada nos níveis de blocos de construção celulares essenciais: aminoácidos. Células tumorais sem as proteínas adaptadoras não conseguiram mover aminoácidos para dentro de suas células, apesar de um suprimento abundante fora da célula.
“Fatores de crescimento, como IGF-1, dizem às células que os nutrientes estão por perto”, diz Kalaany, “então, quando você suprime sua sinalização, as células tumorais não absorvem os aminoácidos e pensam que estão morrendo de fome”.
“Mas descobrimos que as células tumorais podem compensar isso e quebrar suas próprias proteínas para gerar aminoácidos.”
Então, os tumores movidos pelo KRAS lançaram uma bola curva: eles haviam, mais uma vez, descoberto uma solução alternativa. Ao se decomporem - em um processo conhecido como autofagia - eles podem gerar a matéria-prima de que precisam para prosperar.
Os pesquisadores, porém, estavam um passo à frente.
Encaminhando o câncer na passagem
Drogas que inibem a degradação de proteínas já estão disponíveis. Isso inclui a cloroquina, que está atualmente envolvida em uma série de testes de drogas contra o câncer, e o bortezomibe, que bloqueia os proteassomas (estruturas de digestão de proteínas) e já é usado para tratar mieloma.
Quando as duas pontas do ataque foram combinadas, os resultados foram mais do que encorajadores. Eles descobriram que as células tumorais sem Irs1 e Irs2 não cresceram bem e, quando os inibidores foram adicionados, o crescimento parou quase completamente.
Estudos adicionais serão necessários para entender como esses dois tipos de drogas podem interagir em um paciente. No entanto, este é um avanço considerável, e os pesquisadores estão ansiosos para levá-lo para a próxima fase.
“Nosso trabalho tenta identificar dependências metabólicas e vulnerabilidades em tumores”, diz Kalaany. “Se identificarmos os colaboradores, adoraríamos ter um ensaio clínico em câncer de pulmão de células não pequenas combinando inibidores de IGF-1 com inibidores de autofagia ou inibidores de proteassoma”.
Ao testar até o limite de cada parte do kit de sobrevivência de uma célula tumoral, os pesquisadores, um dia, vencerão o câncer.
