Câncer de mama: a obesidade pode dificultar alguns tratamentos
A obesidade pode ser a razão de alguns cânceres se tornarem resistentes a drogas destinadas a impedir a formação de novos vasos sanguíneos que alimentam o crescimento do tumor, de acordo com uma pesquisa recente conduzida pelo Massachusetts General Hospital, em Boston.
Em um artigo agora publicado na revista Ciência, Medicina Translacional, os pesquisadores explicam como a obesidade e os fatores moleculares ligados a ela podem promover a resistência aos inibidores antiangiogênicos no câncer de mama.
A terapia antiangiogênica - projetada para prevenir o crescimento dos vasos sanguíneos que alimentam os tumores - está apresentando resultados mistos em pessoas com câncer de mama e outros tipos de câncer.
Também é sabido que a obesidade aumenta o risco de muitos tipos de câncer, incluindo o câncer de mama.
O novo estudo é o primeiro a mostrar uma ligação entre essas duas "observações". Ele também oferece alguns alvos moleculares que podem melhorar a resposta ao tratamento com inibidores antiangiogênicos.
“Coletivamente”, explica o principal autor do estudo, Dr. João Incio, do Departamento de Radiação Oncológica do Massachusetts General Hospital, “nossos resultados clínicos e pré-clínicos indicam que a obesidade alimenta a resistência à terapia do fator de crescimento endotelial vascular em câncer de mama por meio da produção de vários fatores inflamatórios e pró-angiogênicos, dependendo do subtipo de câncer. ”
“Ter como alvo esses fatores de resistência”, continua ele, “pode rejuvenescer o uso da terapia antiangiogênica no tratamento do câncer de mama”.
Angiogênese e sua inibição
A angiogênese é um processo natural do corpo que repara e aumenta os vasos sanguíneos. Alguns sinais químicos estimulam o processo e alguns sinais químicos o inibem. Os níveis destes são normalmente mantidos em equilíbrio para que os vasos sanguíneos sejam feitos apenas quando e onde necessário.
Esses processos também desempenham um papel fundamental no câncer. Sem um suprimento de sangue dedicado, os tumores não podem crescer e se espalhar. No entanto, eles fazem isso porque também geram sinais químicos que desencadeiam a angiogênese, resultando no crescimento de vasos sanguíneos que os mantêm alimentados com oxigênio e nutrientes.
Os inibidores da angiogênese são drogas projetadas para interferir nos sinais químicos envolvidos na angiogênese. Uma dessas drogas bloqueia o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), uma molécula sinalizadora que desencadeia o crescimento de novos vasos sanguíneos quando se liga a proteínas na superfície das células.
No entanto, o Dr. Incio e seus colegas descobriram que a obesidade “promove resistência à terapia com inibidores de VEGF”, alterando os sinais químicos em tumores. Eles observam que aumenta a "interleucina-6 [IL-6] e possivelmente também o fator de crescimento de fibroblastos 2 [FGF-2] no microambiente tumoral".
A equipe também descobriu - com a ajuda de “modelos de camundongos de câncer com e sem obesidade” - que a resistência aos inibidores de VEGF pode ser superada usando a “terapia de combinação apropriada”.
Obesidade, terapia anti-VEGF no câncer de mama
Os pesquisadores começaram sua investigação analisando os resultados de um ensaio clínico que testou o medicamento anti-VEGF bevacizumabe, com e sem quimioterapia, em 99 pessoas com câncer de mama.
Os resultados promissores dos primeiros ensaios clínicos levaram à aprovação acelerada do medicamento para o tratamento do câncer de mama metastático nos Estados Unidos. Mas a aprovação foi então retirada depois que estudos subsequentes não encontraram nenhuma evidência de benefício para a sobrevivência a longo prazo.
O ensaio que o Dr. Incio e seus colegas investigaram mostrou que o bevacizumabe beneficiou apenas uma pequena porcentagem de pessoas.
Quando os pesquisadores analisaram os dados do ensaio, eles descobriram que as pessoas cujo índice de massa corporal (IMC) era 25 ou superior - isto é, se caíam na categoria de sobrepeso ou obesidade - tinham tumores maiores quando foram diagnosticadas.
Em média, essas pessoas tinham tumores 33% maiores do que aqueles cujo IMC era inferior a 25.
Além disso, amostras de tecido de pessoas que tinham mais gordura corporal revelaram que seus tumores tinham um suprimento de sangue menor, o que é conhecido por reduzir os efeitos da quimioterapia.
Um exame mais aprofundado mostrou que pessoas com IMC mais alto tinham níveis circulantes mais altos de duas moléculas: IL-6, que promove a inflamação, e FGF-2, que promove a angiogênese.
Também houve evidências de que esses fatores estavam presentes nas células de gordura e células adjacentes nos tumores.
O papel de IL-6 e FGF-2 em modelos de camundongo
Na próxima etapa do estudo, os pesquisadores procuraram confirmar essas descobertas em modelos de ratos com câncer de mama, com e sem obesidade. Eles usaram dois modelos: um de câncer de mama positivo para o receptor de estrogênio (ER) e o outro de câncer de mama triplo-negativo.
Eles descobriram, no caso dos ratos obesos, que os microambientes tumorais - que continham muitas células de gordura e tinham níveis reduzidos de oxigênio - responderam mal ao tratamento anti-VEGF. Além disso, em nível molecular, as respostas diferiam dependendo do subtipo de câncer de mama.
Por exemplo, em camundongos obesos com câncer de mama ER-positivo, as células de gordura e alguns tipos de células imunes tinham níveis mais elevados de várias moléculas pró-inflamação e pró-angiogênicas - incluindo IL-6.
Os pesquisadores descobriram que quando eles bloquearam a IL-6 nos camundongos obesos ER-positivos, as respostas dos animais à terapia anti-VEGF melhoraram e combinaram com as dos camundongos magros.
Camundongos obesos com câncer de mama triplo-negativo, por outro lado, apresentaram níveis mais elevados de FGF-2, mas não de IL-6. No caso deles, o bloqueio do FGF-2 aumentou sua resposta ao tratamento para os camundongos magros.
O bloqueio de qualquer uma dessas moléculas em camundongos magros com qualquer tipo de câncer de mama não melhorou sua resposta ao tratamento anti-VEGF.
“Este é o primeiro estudo a propor que marcadores como o índice de massa corporal podem ajudar a personalizar a terapia anti-VEGF, com bloqueio de moléculas como IL-6 ou FGF-2 para pacientes com câncer com sobrepeso ou obesos.”
Dr. João Incio
Os cientistas observam que vários inibidores das duas vias já estão disponíveis. Por exemplo, para inibir o FGF-2 em seus experimentos, eles usaram a metformina, uma droga amplamente usada para diabetes, que tem se mostrado promissora em retardar o crescimento de alguns tipos de câncer.
