ALS: Como as proteínas 'tóxicas' poderiam proteger os neurônios
Os pesquisadores agora investigaram os mecanismos de uma proteína chamada SOD1, que é conhecida por desempenhar um papel na esclerose lateral amiotrófica, e descobriram algumas descobertas surpreendentes.
Os cientistas descobriram que, embora pequenos agregados de SOD1 possam impulsionar a doença neurológica, é possível que agregados maiores possam realmente ajudar a proteger os neurônios.
O principal autor do estudo, Cheng Zhu, Ph.D. - da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - e colegas relataram recentemente seus resultados no Anais da Academia Nacional de Ciências.
A esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma doença neurodegenerativa que afeta cerca de 14.000 a 15.000 pessoas nos Estados Unidos.
Na ELA, os neurônios motores - que são as células nervosas que controlam o movimento muscular voluntário - se deterioram gradualmente. À medida que a doença progride, os sintomas pioram e as pessoas com a doença perdem a capacidade de andar, falar e respirar.
Não há cura para a ELA, e a maioria das pessoas com a doença morre como resultado de insuficiência respiratória. Isso ocorre mais comumente dentro de 3–5 anos após o início dos sintomas.
A causa exata da ALS permanece obscura, mas os pesquisadores identificaram mutações no gene SOD1 como um possível culpado.
Estudos sugeriram que essas mutações levam à produção de proteínas tóxicas SOD1, e que estas formam agregados fibrosos que podem destruir neurônios motores.
Trímeros, fibrilas e neurônios
Como explicam Zhu e colegas, existem dois tipos de agregados fibrosos formados por proteínas SOD1: pequenos agregados, que são feitos de apenas algumas proteínas SOD1; e agregados maiores, ou fibrilas, que compreendem várias proteínas SOD1.
Em um estudo anterior, a equipe descobriu que agregados fibrosos feitos de apenas três proteínas SOD1 - conhecidas como "trímeros" - podem destruir células semelhantes a neurônios motores. As evidências para a toxicidade de fibrilas maiores, no entanto, têm sido esparsas, com muitos estudos falhando em mostrar que elas causam danos aos neurônios.
Além disso, a equipe observa que as drogas desenvolvidas para limpar agregados fibrosos maiores dos neurônios motores não mostraram sucesso em testes clínicos.
Isso levanta a questão: são agregados fibrosos maiores mesmo uma causa de morte neuronal? Para descobrir, Zhu e seus colegas compararam os efeitos dos trímeros e das fibrilas maiores nos neurônios - mas isso teve suas dificuldades.
“Um desafio”, observa Zhu, “é que as estruturas menores, como os trimers, tendem a existir apenas temporariamente no caminho para a formação de estruturas maiores”.
“Mas fomos capazes de encontrar uma mutação SOD1”, acrescenta ele, “que estabiliza a estrutura do trímero e outra mutação que promove a criação de fibrilas maiores em detrimento de estruturas menores”.
“Assim, fomos capazes de separar os efeitos dessas duas espécies da proteína.”
Fibras maiores protegem, não destroem
Em seu estudo, os pesquisadores avaliaram os efeitos das proteínas SOD1 mutantes em células que imitam os neurônios motores que são destruídos em pessoas com ELA.
Em comparação com células semelhantes a neurônios motores que possuíam proteínas SOD1 normais, os cientistas descobriram que proteínas SOD1 mutantes que formaram principalmente trímeros mataram células semelhantes a neurônios motores.
“Olhando para vários mutantes SOD1, observamos que o grau de toxicidade está correlacionado com a extensão da formação do trímero”, diz Zhu.
No entanto, eles descobriram que quando as proteínas mutantes SOD1 produziram fibrilas maiores que suprimem os trímeros, o funcionamento das células do tipo neurônio motor era comparável às células com SOD1 normal. Isso sugere que as fibrilas maiores protegem os neurônios, não os destroem.
De acordo com os pesquisadores, essas descobertas indicam que a promoção da formação de fibrilas no cérebro pode ser um tratamento potencial para ALS que é desencadeada por mutações no gene SOD1.
E os possíveis benefícios podem não se limitar ao ALS; uma série de doenças neurodegenerativas - incluindo doença de Parkinson e doença de Alzheimer - são impulsionadas por agregados do tipo fibrila.
“Embora o ALS associado ao SOD1 represente uma pequena fração de todos os casos de ALS, descobrir as origens da neurotoxicidade na agregação do SOD1 pode lançar luz sobre as causas subjacentes de uma classe inteira de doenças neurodegenerativas.”
Autor sênior Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Os pesquisadores agora planejam descobrir mais sobre como as proteínas SOD1 mutantes produzem trímeros e identificar drogas que podem bloquear sua formação.
