Por que os cientistas estão procurando no oceano por novas drogas
Enquanto os pesquisadores médicos continuam seus esforços para melhorar a saúde humana, alguns estão voltando sua atenção para o oceano porque acreditam que os mares da Terra podem abrigar uma nova química de combate a doenças.
Os oceanos cobrem mais de dois terços da Terra. Como diz o ditado, sabemos mais sobre a superfície da lua do que sobre o fundo do oceano.
A capacidade do mar de passar de uma fúria escura e explosiva para uma calma serena e cristalina aterrorizou e enganou a humanidade desde que visitamos a praia pela primeira vez.
Dada a natureza vasta e inexplorada dos oceanos da Terra, faz sentido mergulhar fundo na busca por tratamentos novos e inovadores.
Animais marinhos, plantas e micróbios desenvolveram um portfólio exclusivo de produtos químicos para se defender e ajudar na comunicação. Os cientistas estão ansiosos para saber mais sobre esses novos compostos.
Por que olhar para o mar?
Existem várias razões pelas quais a vida no mar desenvolveu uma seleção distinta de moléculas. Por exemplo, animais que estão ancorados no chão e não possuem blindagem, como esponjas e corais, precisam encontrar outras formas de se defender. Em muitos casos, os produtos químicos são sua arma preferida.
Além disso, as criaturas marinhas tendem a ter sistemas imunológicos relativamente primitivos e algumas vivem em habitats superlotados, como os recifes de coral, onde se defender é uma tarefa em tempo integral.
Ao mesmo tempo, os organismos do oceano precisam atrair alguns organismos e repelir outros. Eles também precisam coordenar a reprodução, sincronizando a liberação de óvulos e espermatozóides no ambiente. Todas essas coisas requerem moléculas biológicas ativas.
Animais e plantas que vivem no oceano sentam e nadam em um banho de bactérias, fungos e outros organismos com a intenção de transformá-los em uma refeição ou em um lar.
Essa diversidade de ameaças forçou a evolução a montar batalhas químicas cada vez mais complexas. Alguns dos compostos resultantes podem ser úteis para nossa própria guerra contra as doenças.
“Considere [...] o canibalismo universal do mar; todas cujas criaturas atacam umas às outras, travando uma guerra eterna desde o início do mundo. ”
Herman Melville, Moby Dick
Mares antigos
O fascínio dos pesquisadores médicos pelo mar não é novidade. A primeira evidência de humanos usando medicamentos do oceano vem da China em 2953 a.C. Durante o reinado do imperador Fu Hsi, havia um imposto sobre os lucros provenientes da medicina derivada de peixes.
Pulando alguns milhares de anos para a década de 1950, um químico orgânico chamado Werner Bergmann isolou vários nucleosídeos de uma espécie de esponja caribenha chamada Cryptotethya crypta.
Esses produtos químicos inspiraram a criação de uma nova geração de medicamentos, com os cientistas derivando dois medicamentos chamados Ara-A e Ara-C desses nucleosídeos. Os médicos usam Ara-A para tratar infecções por herpes e Ara-C para tratar leucemia mieloide aguda e linfoma não-Hodgkin.
Nos últimos anos, a obtenção de medicamentos no oceano ressurgiu do interesse. Abaixo, fornecemos alguns exemplos recentes.
Toxinas de caracol marinho
Conus Magus é um caracol marinho venenoso cujo tamanho diminuto e concha decorativa desmentem seu conjunto mortal de neurotoxinas.
O tipo de armamento químico deste invertebrado são as conotoxinas - uma família altamente variável de venenos que, embora o caracol os use para matar peixes, são mais do que capazes de matar um ser humano.
Existem centenas de outras espécies de caracol-cone, incluindo o cone geográfico. As pessoas às vezes se referem a esse molusco como o caracol-cigarro porque, após o envenenamento, você só tem tempo de fumar um cigarro antes de morrer.
A ziconotida é uma versão sintética da conotoxina que atua como analgésico e é mil vezes mais potente do que a morfina. As pessoas podem tomá-lo para tratar a dor crônica que resulta de doenças como câncer, estágio 3 do HIV e certos distúrbios neurológicos.
É importante ressaltar que, como escreve um autor, “a administração prolongada de ziconotida não leva ao desenvolvimento de dependência ou tolerância”.
No entanto, como a ziconotida só funciona se os profissionais de saúde a administrarem diretamente no fluido espinhal (por via intratecal), eles só a usam quando outras terapias falharam ou não são viáveis.
Tratamentos de câncer sob as ondas
Apesar de anos de pesquisa, o câncer ainda é um osso duro de roer. Embora o tratamento tenha melhorado muito, os cientistas estão ansiosos para colocar as mãos em novos produtos químicos bioativos que possam ajudar na luta. Alguns pesquisadores do câncer estão mergulhando os pés no oceano.
Mais recentemente, um grupo de pesquisadores investigou moléculas que eles haviam extraído de lampreias - um peixe parasita sem mandíbula com um pedigree antigo. Em particular, eles estavam interessados nos chamados receptores de linfócitos variáveis (VLRs).
Os VLRs têm como alvo a matriz extracelular (ECM), que é uma rede de moléculas que corre entre as células. O ECM desempenha funções variadas no corpo. Por exemplo, ele fornece suporte estrutural para os tecidos, ajuda as células e os tecidos a se unirem e auxilia na comunicação célula a célula.
Como os VLRs têm como alvo o ECM, os pesquisadores acreditam que poderiam servir como mulas de drogas que podem transportar produtos químicos através da barreira hematoencefálica normalmente impenetrável e direto para o cérebro.
Eles teorizam que se os VLRs puderem contornar a barreira hematoencefálica - um obstáculo para a maioria dos medicamentos - eles poderão tratar certas doenças, incluindo câncer no cérebro e derrame, de forma mais eficaz. Seu trabalho preliminar em um modelo de mouse produziu resultados encorajadores.
A maravilha das esponjas
As esponjas são de particular interesse para pesquisadores de drogas contra o câncer. Na verdade, os autores de uma resenha sobre o assunto até se referem a eles como um “tesouro de drogas”. Eles escrevem:
“Todos os anos, cerca de 5.300 produtos naturais diferentes e novos compostos são isolados de esponjas marinhas. [...] Esses compostos provaram ter atividade antibacteriana, antiviral, antifúngica, antimalárica, antitumoral, imunossupressora e cardiovascular. ”
A esponja Halichondria okadai é responsável pela produção de uma substância química digna de nota, que os pesquisadores replicaram e renomearam como eribulina.
Em um estudo de 2010 envolvendo mulheres com câncer de mama que tiveram metástase, o composto estendeu a vida das participantes. Na época, o autor, Prof. Christopher Twelves, observou que, esperançosamente, “estes resultados podem estabelecer a eribulina como um tratamento novo e eficaz para mulheres com câncer de mama metastático em estágio avançado”.
Bactéria marinha
Outros cientistas examinaram um composto chamado seriniquinona de Serinicoccus, um gênero raro de bactérias marinhas. Os cientistas demonstraram que este produto químico pode destruir seletivamente as células cancerosas do melanoma em laboratório.
Embora a seriniquinona esteja longe de estar pronta para uso em humanos, um estudo de fevereiro de 2019 nos leva um passo mais perto. Os cientistas identificaram as seções da molécula que fornecem seus poderes de combate ao câncer.
Embora muito mais engenharia química e extensos ensaios clínicos sejam necessários, os autores acreditam que “[geral], esses estudos sugerem que é viável projetar derivados de seriniquinona específicos para melanoma com propriedades semelhantes a drogas”.
Um medicamento que já passou por testes clínicos e se tornou de uso comum é a trabectedina, conhecida pela marca Yondelis. Os fabricantes obtêm este medicamento a partir de um extrato de Ecteinascidia, comumente chamado de esguicho do mar, que é um invertebrado marinho semelhante a um saco.
Os pesquisadores identificaram as propriedades anticâncer do extrato de squirt do mar no final dos anos 1960 e, após uma extensa investigação, os pesquisadores descobriram uma maneira de sintetizá-lo e produzi-lo em maiores quantidades.
O Yondelis foi o produto desse trabalho e agora tem aprovação para tratar sarcoma de tecidos moles na Rússia, Europa e Coréia do Sul. Os cientistas também estão testando seu uso contra outros tipos de câncer, incluindo câncer de próstata e de mama.
Resistência a antibióticos
A ameaça de resistência aos antibióticos raramente sai da frente das mentes dos pesquisadores médicos. Um número crescente de patógenos está se tornando impermeável aos antibióticos modernos. Essa falta de suscetibilidade os torna muito mais difíceis de tratar e, portanto, significativamente mais perigosos.
De acordo com os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC), a resistência aos antibióticos é “um dos maiores desafios de saúde pública de nosso tempo”.
A busca por novos compostos que podem preencher as lacunas crescentes que os antibióticos ineficazes deixaram.
Algumas pessoas nesta missão se voltaram para o mar, e um grupo se concentrou no lodo de peixe - a cobertura pegajosa que cobre algumas espécies.
Esse lodo trabalha muito para destruir os patógenos no ambiente marinho, então alguns cientistas se perguntam se ele também pode ajudar a combater os patógenos terrestres.
Pesquisadores da California State University em Fullerton e da Oregon State University em Corvallis conseguiram isolar 47 cepas distintas de bactérias do muco. Eles cultivaram essas bactérias e as reduziram a um extrato químico.
Em seguida, eles testaram este extrato contra outros patógenos e descobriram que cinco das cepas bacterianas foram altamente eficazes contra resistentes à meticilina Staphylococcus aureus (MRSA), enquanto três foram eficazes contra Candida albicans.
Eles apresentaram suas descobertas preliminares no Encontro e Exposição Nacional da American Chemical Society Spring 2019.
Outro estudo, apresentado em Fronteiras em Microbiologia, examinado Laminaria ochroleuca, uma espécie de alga marinha que é uma rica fonte de Actinobactérias.
As actinobactérias são particularmente interessantes para pesquisadores médicos. Como explicam os autores do estudo, “as bioatividades relatadas de actinobacterianos [produtos naturais] incluem atividades antibacterianas, antifúngicas, antitumorais, anticâncer, antiinflamatórias, antivirais, citotóxicas e imunossupressoras”.
Alguns dos extratos de actinobactérias foram eficazes contra C. albicans e S. aureus. Curiosamente, de acordo com a autora sênior, Dra. Maria de Fátima Carvalho, “sete dos extratos inibiram o crescimento do câncer de mama e, particularmente, de células nervosas, embora não tenham efeito sobre as células não cancerosas”.
Resistência antifúngica
Junto com a questão da resistência aos antibióticos está o problema paralelo da resistência aos antifúngicos: drogas que matam fungos também estão perdendo seus dentes. Alguns esperam que as esponjas marinhas possam ajudar.
Por exemplo, a pesquisa mostrou que os extratos químicos do Jaspis espécies de esponja foram eficazes contra C. albicans em um modelo de mouse.
Da mesma forma, um estudo descobriu que os eurysterols A e B, dois produtos químicos de uma esponja do gênero Euryspongia, “Exibiu atividade antifúngica contra cepas resistentes à anfotericina B e de tipo selvagem de [C. albicans]. ” Eles também mataram células de carcinoma de cólon humano em laboratório.
Os cientistas descobrem cerca de 1.000 novos compostos nos oceanos a cada ano. Como explica um autor, eles “são frequentemente caracterizados por novidades estruturais, complexidade e diversidade”.
No entanto, ainda existem muito poucos compostos derivados do mar que desempenham um papel no tratamento de doenças. Por que não estamos usando mais desses novos produtos químicos?
A lacuna entre química e clínica
Em primeiro lugar, como acontece com qualquer medicamento experimental, há um grande salto entre uma placa de cultura em um laboratório e um paciente. Em uma criatura viva, as drogas nem sempre respondem da maneira que os cientistas esperam.
Em segundo lugar, muitos medicamentos têm efeitos colaterais tóxicos que os tornam inutilizáveis. Nenhum desses problemas é um beco sem saída, já que farmacologistas e químicos podem ajustar moléculas ou projetar produtos químicos semelhantes, mas isso tudo consome muito tempo.
Outro problema considerável é a geração de quantidades suficientes de produtos químicos derivados do mar. Muitas das espécies não podem sobreviver em cativeiro ou requerem ambientes altamente específicos e difíceis de manter. Novamente, isso significa que os cientistas precisam encontrar maneiras de replicar as moléculas de interesse, o que é um caminho longo e complicado.
Falando sobre essas questões, os autores de uma resenha escrevem que “o poder da síntese orgânica e da química medicinal terá que ser exercido”. Estes são obstáculos técnicos e caros para ultrapassar.
Em conclusão, embora pareça haver uma grande promessa nos mares do planeta, muitas das avenidas potenciais são longas e sinuosas e não haverá vitórias rápidas.
À medida que os humanos aumentam a pressão sobre os ecossistemas marinhos, as preocupações com a saúde de nossos oceanos estão atingindo seu auge. Pode ser que drogas potenciais do futuro estejam desaparecendo antes que os cientistas tenham a chance de colhê-las.
