Por que alguns cânceres de mama se tornam resistentes ao tratamento?
A maioria dos cânceres de mama é positiva para o receptor de estrogênio, o que significa que os sinais recebidos do estrogênio, um hormônio, promovem o crescimento dos tumores. Para impedir a disseminação desses cânceres, geralmente são prescritos inibidores de estrogênio. Mas o que acontece quando os tumores desenvolvem resistência ao tratamento?
Estudos sugerem que “aproximadamente 70 por cento” de todos os cânceres de mama são positivos para receptores de estrogênio (ER-positivos).
Esses tipos de câncer são normalmente tratados com medicamentos - como tamoxifeno e fulvestrant - que reduzem os níveis do hormônio ou inibem os receptores de estrogênio para evitar que os tumores se espalhem. Isso é conhecido como terapia endócrina.
No entanto, cerca de um terço das pessoas tratadas com esses medicamentos desenvolve resistência a eles, o que impacta negativamente em suas chances de sobrevivência. Os mecanismos subjacentes à resistência dos tumores à terapia não são bem compreendidos e atualmente representam um grande desafio.
Recentemente, no entanto, especialistas do Dana-Farber Cancer Institute em Boston, MA, fizeram um progresso significativo ao descobrir o que exatamente acontece nos corpos das pessoas nas quais a terapia endócrina não funciona.
Dr. Myles Brown - o diretor do Centro de Epigenética Funcional do Câncer do Instituto - e seus colegas investigaram como certas mutações genéticas tornam as células cancerosas mais resistentes, facilitando a metástase. Suas descobertas, esperam os cientistas, podem eventualmente levar a abordagens mais eficazes para pacientes que não respondem bem aos tratamentos tradicionais.
Os resultados do estudo da equipe foram publicados no jornal Célula cancerosa.
As mutações que dificultam o tratamento
Em um estudo anterior, o Dr. Rinath Jeselsohn - que também co-liderou a nova pesquisa - e a ex-equipe viram que as mutações do gene receptor de estrogênio das células cancerosas foram em grande parte responsáveis pela resistência do câncer ao tratamento.
Na ocasião, os cientistas observaram essas mutações em tumores metastáticos de mulheres que receberam terapia endócrina e não responderam a ela.
Na sequência desta descoberta, a Dra. Jeselsohn e seus colegas analisaram essas mutações usando modelos de laboratório de câncer de mama ER-positivo, observando que eles apoiavam a resistência do câncer aos medicamentos tamoxifeno e fulvestrant.
O novo estudo revelou mecanismos adicionais que os pesquisadores não conheciam anteriormente.
Além de permitir que os tumores se adaptassem à privação de estrogênio, as mutações genéticas também eram responsáveis pela ativação de genes que permitiriam que os tumores cancerígenos se propagassem ainda mais.
Essas mutações - que permitem aos genes ganhar funções surpreendentes e novas - são chamadas de mutações neomórficas.
Portanto, o efeito das mutações genéticas é duplo, permitindo que o tumor cancerígeno realize duas “linhas de ataque” distintas ao mesmo tempo.
“[E] embora as terapias com drogas selecionem tumores que podem crescer sem estrogênio”, explica o Dr. Brown, “as mutações também conferem uma vantagem metastática ao tumor”.
Terapia combinada para cânceres resistentes
Assim que notaram os efeitos das mutações nos tumores de câncer de mama, Brown e seus colegas recorreram a ferramentas modernas de edição de genes - a saber, CRISPR-Cas9 - para identificar exatamente quais genes estavam no centro das alterações relacionadas ao receptor de estrogênio.
Isso revelou que um gene em particular, chamado CDK7, pode servir como alvo para novos tratamentos de câncer. Este gene normalmente codifica a enzima quinase dependente de ciclina 7.
O Dr. Brown e sua equipe tiveram um interesse particular no potencial desse gene como um alvo, uma vez que as pesquisas existentes já encontraram maneiras de bloquear a expressão de CDK7.
Nathanael Gray, também do Dana-Farber Cancer Institute, experimentou um inibidor para CDK7 há alguns anos. Esse inibidor experimental é denominado THZ1 e apresentou potencial como auxiliar para o fulvestrante.
A combinação de fulvestrant e THZ1 foi eficaz em culturas de células de câncer de mama ER-positivo e em modelos animais da doença, diminuindo significativamente o crescimento do tumor.
O Dr. Brown e seus colegas acreditam que, ao somar dois e dois, por assim dizer, por meio das descobertas combinadas de todos esses estudos liderados pelo Dana-Farber Cancer Institute, os especialistas podem ser capazes de conceber tratamentos eficazes para cânceres de mama ER-positivos que não respondem apenas à terapia endócrina.
“Esses resultados apóiam o potencial dessa combinação como estratégia terapêutica para superar a resistência endócrina causada pelos mutantes ER”, sugerem os pesquisadores.
A Dra. Jeselsohn e seus colegas estão atualmente tentando desenvolver inibidores de CDK7 apropriados e “esperam testar essas drogas e desenvolver um ensaio clínico para pacientes com câncer de mama metastático ER-positivo”.
