Como a destruição de um promotor de tumor pode levar a novos tratamentos de câncer
Os cientistas descobriram um mecanismo celular que impulsiona a formação de tumores na maioria dos tipos de câncer. Essa descoberta pode levar a novas terapias muito necessárias para o câncer, incluindo o câncer de mama triplo-negativo, de difícil tratamento.
A descoberta diz respeito à atividade molecular da proteína supressora de tumor p53. Esta proteína fica dentro do núcleo da célula e protege o DNA da célula do estresse. Por isso, ganhou o apelido de “guardião do genoma”.
No entanto, as formas mutadas de p53, que são comuns no câncer, se comportam de maneira diferente do p53 normal. Em vez de proteger a célula, eles podem assumir propriedades oncogênicas ou promotoras de tumores e se tornarem motoristas ativos do câncer.
Estudos anteriores já haviam mostrado que as mutações do p53 são mais estáveis do que suas contrapartes não mutantes e podem se acumular até eclipsá-las no núcleo. No entanto, o mecanismo por trás da estabilidade das mutações do p53 permaneceu obscuro.
Agora, pesquisadores da Escola de Medicina e Saúde Pública da Universidade de Wisconsin-Madison descobriram o mecanismo de estabilização e sugerem que ele oferece um alvo promissor para novos tratamentos de câncer. Suas descobertas aparecem no jornal Nature Cell Biology.
O processo de estabilização envolve duas moléculas: a enzima PIPK1-alfa e seu “mensageiro lipídico” PIP2. Entre eles, eles parecem regular a função do p53.
“Embora o p53 seja um dos genes mais comumente mutados no câncer”, diz o co-pesquisador e autor do estudo Vincent L. Cryns, que é professor de medicina, “ainda não temos nenhuma droga que tenha como alvo específico o p53”.
‘Guardião do genoma’
A proteína p53 protege o genoma de várias maneiras. Dentro do núcleo, ele se liga ao DNA. Quando a luz ultravioleta, radiação, produtos químicos ou outros agentes infligem danos ao DNA, o p53 decide se repara o dano ou instrui a célula a se autodestruir.
Se a decisão for reparar o DNA, o p53 aciona outros genes para iniciar esse processo. Se o DNA não puder ser reparado, o p53 interrompe a divisão celular e envia um sinal para iniciar a apoptose, que é um tipo de morte celular programada.
Dessa forma, o p53 não mutante evita que as células com DNA danificado se dividam e se transformem em tumores cancerígenos.
No entanto, muitas formas mutantes de p53 envolvem uma mudança para um único bloco de construção, ou aminoácido, na molécula de proteína, o que a impede de interromper a replicação de células com DNA danificado.
Usando uma variedade de culturas de células, a equipe por trás do novo estudo descobriu que a enzima PIPK1-alfa se liga à p53 para formar a PIP2 quando as células ficam estressadas devido a danos no DNA ou outra causa.
O PIP2 também se liga fortemente ao p53 e faz com que a proteína se associe a "pequenas proteínas de choque térmico". É essa associação com as proteínas de choque térmico que estabiliza o p53 mutante e permite que ele promova o câncer.
“Pequenas proteínas de choque térmico são realmente boas para estabilizar proteínas”, explica o Prof. Cryns.
“Em nosso caso, sua ligação ao mutante p53 provavelmente facilita suas ações de promoção do câncer, algo que estamos explorando ativamente”, acrescenta.
Visando p53 para combater o câncer
Os cientistas ficaram surpresos ao encontrar PIPK1-alfa e PIP2 no núcleo das células, já que essas duas moléculas tendem a ocorrer apenas nas paredes celulares.
Eles também descobriram que interromper a via PIP2 evitou o acúmulo de p53 mutante, impedindo-o de promover o desenvolvimento do tumor.
A equipe sugere que se livrar do mutante p53 pode ser uma forma poderosa de combater o câncer, no qual é o principal fator.
Essa pode ser uma rota promissora para a descoberta de medicamentos para o tratamento do câncer de mama triplo negativo, um tipo agressivo que, por sua natureza, tem poucos outros direcionadores para os medicamentos.
Os pesquisadores já estão em busca de compostos que bloqueiem PIPK1-alfa e podem se tornar drogas candidatas para o tratamento de tumores com p53 mutante.
“Nossa descoberta deste novo complexo molecular aponta para várias maneiras diferentes de direcionar o p53 para destruição, incluindo o bloqueio [PIPK1-alfa] ou outras moléculas que se ligam ao p53.”
Prof. Vincent L. Cryns
