Como podemos fazer melhores medicamentos contra o câncer? Estudo lança luz
Pesquisa publicada em Biologia Química Celular usa um novo método para lançar luz sobre como as drogas se ligam a um novo alvo do câncer.
Matar células não é difícil. Matar células cancerosas enquanto deixa as células saudáveis intactas, no entanto, é outra questão.
A busca por drogas anticâncer que desligam especificamente as enzimas que permitem a sobrevivência das células cancerosas, mas não causam estragos em tecidos saudáveis, está em andamento.
Pesquisadores da Universidade de Uppsala e do Instituto Karolinska em Estocolmo, ambos na Suécia - junto com colegas da Universidade de Oxford, no Reino Unido - podem ter feito exatamente isso ao desenvolver uma nova técnica que mostra como as drogas inibem o novo alvo do câncer diidroorotato desidrogenase ( DHODH).
Michael Landreh, Ph.D. - um professor assistente do Departamento de Microbiologia, Tumor e Biologia Celular do Instituto Karolinska - disse Notícias Médicas Hoje sobre a pesquisa da equipe.
“A possibilidade de matar seletivamente as células cancerosas, deixando o tecido saudável inalterado, foi descoberta recentemente pelo laboratório de Sonia Lain [... no] Instituto Karolinksa, que identificou inibidores de DHODH em uma tela imparcial [...] para ampla atividade anticâncer”, disse ele.
Mas estudar quais drogas efetivamente desativam as proteínas ligadas à membrana, como o DHODH, é tecnicamente muito desafiador. A equipe teve que desenvolver uma nova técnica para superar essas dificuldades.
Química e simulação de computador
DHODH é uma enzima localizada nas membranas das mitocôndrias, as casas de força das células. Aqui, ele está envolvido na síntese de novos blocos de construção para o DNA, o código genético. Esse processo é vital para a divisão celular, e seu desligamento demonstrou matar com eficácia as células do câncer de mama.
O uso de uma técnica química chamada espectrometria de massa nativa permitiu à equipe de pesquisa determinar quais moléculas se ligam ao DHODH.
Os cientistas costumam testar novos compostos de drogas em enzimas depois de isoladas das células. No entanto, as membranas celulares contêm uma variedade de lipídios - ou moléculas de gordura - então o Prof. Landreh e seus colegas estudaram o DHODH em combinação com os lipídios das mitocôndrias.
As descobertas da equipe mostram que a droga potencial contra o câncer brequinar inibe DHODH muito mais fortemente na presença de lipídios.
“Para nossa surpresa, vimos que uma droga parecia se ligar melhor à enzima quando moléculas semelhantes a lipídios estavam presentes”, diz o Prof. Landreh.
Em seguida, Erik Marklund, Ph.D. - do Departamento de Química da Universidade de Uppsala - e sua equipe usaram simulações de dinâmica molecular para mostrar como essas interações entre DHODH, lipídios e brequinar ocorrem.
Droga imita substrato natural
A coenzima Q10 ativa DHODH. A análise de Marklund mostrou como o Q10 se liga ao DHODH: os lipídios são necessários para estabilizar a interação entre os dois parceiros.
“Nossas simulações mostram que a enzima usa alguns lipídios como âncoras na membrana. Ao se ligar a esses lipídios, uma pequena parte da enzima se dobra em um adaptador que permite que a enzima levante seu substrato natural para fora da membrana ”, explica Marklund.
“Parece que o medicamento, por se ligar no mesmo local, aproveita o mesmo mecanismo”, acrescenta.
No artigo, ele recomenda ainda que os inibidores de DHODH devem ser projetados para capitalizar especificamente sobre essa interação entre a enzima e os lipídios.
Comentando sobre o impacto da pesquisa, o coautor Prof. Sir David Lane, do Instituto Karolinska, afirma: “O estudo ajuda a explicar por que algumas drogas se ligam de maneira diferente a proteínas isoladas e proteínas que estão dentro das células”.
“Ao estudar as estruturas e mecanismos nativos para os alvos do câncer, pode ser possível explorar suas características mais distintas para projetar novas terapêuticas mais seletivas.”
Prof. Sir David Lane
Como a equipe planeja usar essa descoberta na luta contra o câncer?
“O grupo agora visa explorar a capacidade específica de ligação à membrana do DHODH para ajustar melhor seus inibidores para permitir uma inibição mais específica da enzima nas células cancerosas.” O Prof. Landreh disse MNT.
