Desligar esta enzima reverteu o pré-diabetes em camundongos
Ter como alvo a química da ceramida do corpo de uma forma sutil pode levar ao desenvolvimento de novos tratamentos seguros para diabetes tipo 2, doenças cardíacas e outras condições metabólicas.
Essa foi a sugestão que os cientistas fizeram depois de descobrir que podiam reverter o pré-diabetes em camundongos com obesidade silenciando uma enzima responsável pela etapa final da produção de ceramida.
A desativação da enzima, chamada dihidroceramida desaturase 1 (DES1), reduziu os níveis de ceramida no corpo, eles observaram em um recente Ciência artigo sobre seu trabalho.
Desligar o DES1 também evitou que camundongos com dieta rica em gordura desenvolvessem fígado gorduroso e resistência à insulina. Essas duas condições são os principais fatores de risco para doenças cardíacas e diabetes.
DES1 controla a conversão de dihidroceramida em ceramida com um pequeno deslocamento químico de dois átomos de hidrogênio. Esta alteração sutil efetivamente insere uma "ligação dupla na espinha dorsal" da molécula de lipídeo.
Investigações anteriores já haviam sugerido que a redução dos níveis de ceramida poderia reverter a doença metabólica e o diabetes. No entanto, os métodos que eles usaram resultariam em efeitos colaterais graves.
‘Ceramidas como o próximo colesterol’
O novo estudo leva a pesquisa em uma direção terapêutica mais promissora. Isso sugere que poderia ser possível reduzir os níveis de ceramida de uma maneira segura com um pequeno e oportuno ajuste no processo de produção de ceramida.
“Nosso trabalho”, diz o co-autor sênior do estudo, Prof. Scott A. Summers, chefe do departamento de Nutrição e Fisiologia Integrativa da Universidade de Utah em Salt Lake City, “mostra que as ceramidas têm um papel influente na saúde metabólica”.
“Estamos pensando nas ceramidas como o próximo colesterol”, acrescenta.
Os cientistas ainda estão descobrindo como a redução das ceramidas afeta o corpo. No entanto, há evidências, argumenta o Prof. Summers, de uma ligação entre as ceramidas e as doenças metabólicas.
Ele diz que alguns médicos já estão realizando testes de níveis de ceramida como forma de avaliar o risco de doenças cardíacas nas pessoas.
“As ceramidas contribuem para a lipotoxicidade subjacente à diabetes, esteatose hepática [fígado gorduroso] e doenças cardíacas”, observam os autores do novo estudo.
Se as ceramidas podem ser causa de doenças, para que servem no corpo? Os pesquisadores investigaram essa questão avaliando o impacto da ceramida no metabolismo.
Prós e contras da ceramida
Em um estudo de 2013 sobre DES1 e ceramidas, o Prof. Summers e seus co-autores discutiram como a obesidade pode aumentar o risco de doença metabólica e como as ceramidas contribuem.
A teoria é que em pessoas com obesidade, os tecidos do corpo recebem uma abundância de lipídios que eles não podem armazenar, e isso leva a um acúmulo de "moléculas derivadas de gordura que prejudicam a função do tecido".
O professor Summers e seus colegas descobriram que as ceramidas desencadeiam uma série de processos que aumentam o armazenamento de gordura nas células. Além disso, eles interrompem a capacidade das células de obter energia do açúcar ou glicose.
Os lipídios também retardam o processamento dos ácidos graxos. Eles fazem isso de duas maneiras: fazendo com que o fígado armazene mais ácidos graxos e reduzindo a queima de gordura nos tecidos.
As ceramidas também têm outras funções. Uma delas é fortalecer as paredes celulares.
O Prof. Summers, portanto, sugere que, como o aumento do armazenamento de gordura aumenta os níveis de ceramida, parece que as ceramidas têm um papel na proteção das células contra a ruptura durante os períodos de abundância, quando o corpo aumenta seus estoques de gordura.
No entanto, no caso da obesidade, a ceramida parece assumir o papel de um lipídio tóxico.
Camundongos obesos melhoraram a saúde metabólica
No estudo recente, os pesquisadores reduziram os níveis de ceramida em camundongos, desligando a última etapa da síntese de ceramida. Para conseguir isso, eles criaram camundongos geneticamente nos quais poderiam desligar o gene DES1 em animais adultos.
Eles desenvolveram duas maneiras de desligar o DES1: globalmente e seletivamente. Na abordagem global, eles silenciaram o DES1 em todo o corpo. Na abordagem seletiva, eles desligaram a enzima em locais seletivos, como no fígado ou nas células de gordura.
Quando eles desligaram o DES1 para reduzir as ceramidas em camundongos extremamente obesos com resistência à insulina e fígado gorduroso, eles descobriram que qualquer uma das abordagens funcionou. A saúde metabólica dos animais melhorou, embora eles permanecessem obesos.
Seus fígados se livraram da gordura e suas respostas de insulina e glicose foram tão agudas quanto as de ratos magros e saudáveis. Após 2 meses de observação, os animais permaneceram com boa saúde.
O prof. Summers explica que, embora os ratos não tenham perdido peso, seus corpos mudaram a maneira como processavam os nutrientes.
Em outro conjunto de experimentos, a equipe descobriu que reduzir os níveis de ceramida antes de colocar os ratos em dietas ricas em gordura impediu os animais de ganhar peso e desenvolver resistência à insulina.
“Nós identificamos uma estratégia terapêutica potencial que é notavelmente eficaz e ressalta como sistemas biológicos complexos podem ser profundamente afetados por uma mudança sutil na química.”
Prof. Scott A. Summers
