Molécula recém-descoberta pode tratar a insuficiência cardíaca
Na insuficiência cardíaca, o coração não consegue bombear o sangue com eficácia por todo o corpo. Um fator chave no desenvolvimento dessa condição é a desregulação do cálcio. Uma molécula recém-descoberta que pode resolver esse problema pode se tornar o próximo alvo terapêutico para essa doença cardíaca.
O coração pode se contrair, relaxar e bombear o sangue pelas veias de maneira eficaz, em parte devido a um processo denominado "ciclo do cálcio". Esse processo permite que o cálcio circule para dentro e para fora das células.
Este ciclo às vezes é prejudicado pela idade da pessoa, o que também pode afetar a taxa ou a potência com que o músculo cardíaco bombeia o sangue.
A desregulação do cálcio pode, portanto, levar ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca.
Até o momento, os pesquisadores têm se concentrado no desenvolvimento de terapias direcionadas a uma molécula conhecida como SERCA, cuja função é transportar íons de cálcio, garantindo o relaxamento do músculo cardíaco.
Na insuficiência cardíaca, a SERCA não funciona adequadamente, o que levou alguns cientistas a examinar as possibilidades de desenvolver uma terapia gênica que aumentasse a expressão da SERCA.
Agora, no entanto, especialistas da University of Texas Southwestern em Dallas, e da Loyola University Chicago em Illinois, descobriram um micropeptídeo, que chamaram de “anão open reading frame” (DWORF). Os cientistas acreditam que o DWORF pode abrir caminho para melhores tratamentos para a insuficiência cardíaca.
“Nosso laboratório descobriu recentemente um micropeptídeo chamado [DWORF], que se liga diretamente ao SERCA e aumenta sua atividade”, explica a principal autora deste novo estudo, Catherine Makarewich.
“Neste estudo, exploramos o potencial terapêutico de altos níveis de DWORF, como uma forma de aumentar a atividade SERCA e melhorar a contratilidade cardíaca na insuficiência cardíaca.”
Catherine Makarewich
Impacto da DWORF na função cardíaca
Makarewich e sua equipe descobriram pela primeira vez que DWORF desloca uma molécula chamada fosfolambam (PLN), que inibe a atividade SERCA.
Isso sugere que os cientistas podem usar o DWORF para ajudar a aumentar a atividade da SERCA, permitindo assim que o coração recupere sua capacidade de contrair e relaxar com eficácia.
No estudo atual, cujas descobertas aparecem na revista eLife, os pesquisadores trabalharam com ratos geneticamente modificados para expressar níveis mais altos de DWORF, níveis mais altos de PLN ou níveis mais altos de DWORF e PLN no coração.
Ao comparar roedores geneticamente modificados com os normais, os cientistas notaram que os ratos com níveis mais altos de DWORF tinham um ciclo de cálcio melhor do que os ratos normais.
Ao mesmo tempo, os camundongos projetados para expressar níveis mais elevados de PLN apresentaram ciclos de cálcio mais pobres em comparação com os controles. Finalmente, nos ratos com altos níveis de ambas as moléculas, DWORF evitou o impacto de PLN.
‘Um candidato atraente’ para novas terapias
A fim de consolidar essas descobertas, os pesquisadores também avaliaram os efeitos da DWORF em um modelo de camundongo com cardiomiopatia dilatada, em que o coração fica dilatado e incapaz de bombear o sangue com eficiência.
Camundongos normais com cardiomiopatia dilatada tinham mau funcionamento do ventrículo esquerdo do coração, a parte do coração que bombeia o sangue oxigenado para o corpo.
Ratos com cardiomiopatia dilatada que também foram projetados para ter níveis mais elevados de DWORF, no entanto, mostraram melhor função do ventrículo esquerdo do coração.
Por outro lado, roedores com o mesmo problema cardíaco, mas sem nenhum DWORF, exibiram função do ventrículo esquerdo ainda pior do que os controles.
Makarewich e a equipe também observaram que camundongos com altos níveis de DWORF não mostraram alguns dos sinais fisiológicos usuais de cardiomiopatia, como câmaras cardíacas aumentadas, estreitamento das paredes das câmaras e maior volume de células do músculo cardíaco.
Além disso, os ratos com níveis elevados de DWORF não desenvolveram um acúmulo de tecido cicatricial no coração, que é outra característica da cardiomiopatia.
“As tentativas anteriores de restaurar a SERCA para proteger contra a insuficiência cardíaca não tiveram sucesso porque se concentraram no aumento dos níveis da própria SERCA”, observa o autor sênior do estudo, Eric Olson.
Com base nas descobertas atuais, no entanto, ele acha que a equipe pode ter identificado um alvo terapêutico mais viável em DWORF.
“Acreditamos que aumentar os níveis de DWORF, em vez disso, pode ser mais viável e que o pequeno tamanho da molécula de DWORF pode torná-la um candidato atraente para um medicamento de terapia genética para insuficiência cardíaca”, acrescenta Olson.
