Osteoporose: novas ferramentas ajudam a identificar genes de risco em potencial
Uma combinação de ferramentas poderosas ajudou os cientistas a identificar dois novos genes que poderiam contribuir para a osteoporose por meio de seu efeito na densidade óssea. A descoberta pode levar a melhores tratamentos para a doença que enfraquece os ossos.
O estudo, realizado por pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP), na Pensilvânia, destaca a importância de compreender a geografia 3D do genoma na localização de genes que causam doenças.
A equipe ressalta que identificar variantes ou diferenças de DNA por trás de doenças não é necessariamente o suficiente para localizar os genes que causam a doença. As variantes, por exemplo, podem ser gatilhos de genes em outras partes do genoma.
Em um artigo que agora aparece na revista Nature Communications, os pesquisadores descrevem como investigaram a geografia 3D do DNA em células formadoras de ossos para localizar genes que podem influenciar a densidade mineral óssea.
Eles sugerem que seus métodos também podem ajudar a estudar outras condições genéticas, incluindo doenças pediátricas.
“A geografia do genoma não é linear”, diz o co-autor sênior do estudo Struan F. A. Grant Ph.D., que é diretor do Centro de Genômica Espacial e Funcional do CHOP.
“Como o DNA é dobrado em cromossomos”, explica ele, “partes do genoma podem entrar em contato físico, permitindo interações biológicas importantes que afetam a forma como um gene é expresso. É por isso que estudamos a estrutura tridimensional do genoma. ”
Osteoporose e o genoma
A osteoporose é uma doença que enfraquece progressivamente os ossos e aumenta o risco de fratura, especialmente no punho, coluna e quadril.
O tecido ósseo está vivo e perpetuamente adiciona osso novo e remove osso velho. Na infância, o processo favorece a formação de novos tecidos, permitindo que os ossos cresçam e fiquem mais fortes.
No entanto, à medida que as pessoas envelhecem, a formação óssea atinge o pico e fica cada vez mais atrasada em relação à remoção óssea, com o resultado de que os ossos se tornam progressivamente menos densos e fracos.
O National Institutes of Health (NIH) estima que há mais de 53 milhões de pessoas nos Estados Unidos que já têm osteoporose ou estão em alto risco de desenvolvê-la devido à baixa densidade mineral óssea.
Os cientistas desvendaram o genoma humano há mais de 10 anos. Desde então, muitos estudos de associação do genoma (GWAS) identificaram variantes, ou sequências de blocos de construção no DNA, que são mais comuns em pessoas com doenças específicas.
Em seu artigo de estudo, o Dr. Grant e seus colegas afirmam que a osteoporose tem “um componente genético essencial”.
No entanto, eles continuam explicando que, embora o GWAS tenha descoberto variantes de DNA que estão "fortemente associadas à densidade mineral óssea", isso não é o mesmo que encontrar os genes que realmente controlam o processo de formação óssea.
3D 'mapeamento variante para gene'
Portanto, o objetivo do estudo foi usar localizações derivadas de GWAS de variantes de densidade mineral óssea em um exercício de "mapeamento variante para gene" 3D de alta resolução em osteoblastos humanos, que são células que fazem novo osso.
Este exercício envolveu a análise da geografia 3D do DNA fortemente dobrado e empacotado dentro dos cromossomos. Usando uma técnica especial de “genômica espacial”, a equipe foi capaz de mapear as “interações de todo o genoma” entre as variantes de densidade mineral óssea derivadas de GWAS e o resto do genoma.
Ao fazer isso, eles observaram “contatos consistentes” com genes causais em potencial de cerca de 17 por cento dos 273 locais de densidade mineral óssea derivados de GWAS que eles investigaram.
Isso levou à identificação de dois novos genes com um potencial "papel causal" na osteoporose: ING3 e EPDR1. A equipe confirmou o forte papel dos genes ao demonstrar que silencia-los impede que os osteoblastos formem novos ossos.
Os pesquisadores observam que pode haver mais "genes causadores" além desses. No entanto, eles também apontam que a variante que liga a ING3 relaciona-se fortemente com a densidade do osso no pulso, que é o "local de fratura mais comum em crianças".
Eles sugerem que novos estudos nas vias biológicas envolvendo ING3 pode levar a novos tratamentos para fortalecer os ossos e prevenir fraturas.
Ele e sua equipe já estão trabalhando com outros grupos no CHOP e em outras instituições para criar “atlas” de variantes para genes para outros tipos de células. Isso deve ser valioso para o desenvolvimento de novos tratamentos para muitas doenças, incluindo “cânceres pediátricos, diabetes e lúpus”, diz o Dr. Grant.
“Identificamos dois novos genes que afetam as células formadoras de ossos relevantes para fraturas e osteoporose. Além disso, os métodos de pesquisa que usamos poderiam ser aplicados de forma mais ampla a outras doenças com um componente genético. ”
Struan F. A. Grant Ph.D.
