LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA: NOVO TRATAMENTO SUPERA A RESISTêNCIA à QUIMIO

Os cientistas revelaram uma nova maneira de superar a resistência à quimioterapia na leucemia mieloide aguda. Se a descoberta em laboratório for traduzida para a clínica, pode melhorar muito as perspectivas de sobrevivência para pessoas com o raro câncer no sangue.

Essa descoberta pode significar uma melhor chance de sobrevivência para pessoas com LMA.

Investigadores do Hospital de Ottawa e da Universidade de Ottawa, ambos no Canadá, observaram que a falta de uma proteína chamada MTF2 ajuda a alterar a expressão gênica em células de leucemia mieloide aguda (LMA) de modo que desenvolvam resistência à quimioterapia.

Células AML deficientes em MTF2, os cientistas descobriram, superexpressam um gene promotor do câncer chamado MDM2. Ele bloqueia a proteína supressora de tumor p53 e interrompe o processo do ciclo celular que leva à morte celular quando a quimioterapia danifica as células.

Eles então testaram o efeito do bloqueio MDM2 em um modelo de camundongo de AML quimiorresistente. Todos os ratos que receberam o tratamento junto com a quimioterapia sobreviveram e mostraram “remissão completa”, enquanto aqueles que receberam apenas quimioterapia morreram.

Um relatório sobre o estudo - juntamente com um relato detalhado dos mecanismos subjacentes de expressão de genes envolvidos - agora está publicado no jornal Descoberta do câncer.

O co-autor do estudo William Stanford, que é professor da Universidade de Ottawa e também trabalha como cientista sênior no Hospital de Ottawa, diz que a equipe ficou “maravilhada” com os resultados.

“Se essas descobertas”, continua ele, “se mantiverem nos testes clínicos, poderíamos ter um novo tratamento para pessoas que quase certamente morreriam de sua doença hoje”.

AML e quimiorresistência

AML é um câncer do sangue que começa na medula óssea, que é onde o corpo produz novas células sanguíneas. O câncer logo se espalha para a corrente sanguínea. Em alguns casos, ele também pode se espalhar para outras partes do corpo, como fígado, baço, sistema linfático, testículos, cérebro e medula espinhal.

Embora raro, a AML é o câncer de sangue mais comum em adultos. Geralmente ocorre após os 45 anos de idade, mas também pode afetar pessoas mais jovens, incluindo crianças. O risco médio de desenvolver LMA durante a vida nos Estados Unidos é de cerca de 0,5 por cento.

De acordo com a American Cancer Society (ACS), haverá cerca de 19.520 novos casos de LMA nos EUA em 2018 e cerca de 10.670 mortes pela doença.

Superar a resistência à quimioterapia é um grande desafio no tratamento da LMA. A maioria das pessoas que morre da doença sucumbe devido à quimiorresistência. Cerca de um terço das pessoas não respondem de forma alguma, enquanto 40-50 por cento podem responder no início, mas depois o câncer retorna.

Em trabalho anterior, o Prof. Stanford e sua equipe descobriram que o MTF2 era importante para fazer sangue. Eles montaram esta nova investigação para explorar o papel da proteína no câncer.

MTF2 ajuda a bloquear o gene promotor do câncer

Usando amostras retiradas de pessoas com LMA, a equipe descobriu que a chance de ainda estar vivo 5 anos após o início da quimioterapia era três vezes maior naqueles que tinham “atividade MTF2 normal” em suas células LMA em comparação com aqueles com baixa atividade.

No início, eles pensaram em usar o MTF2 como um biomarcador para identificar quais pessoas com LMA poderiam se beneficiar mais com os tratamentos experimentais.

“Mas então”, explica o Prof. Stanford, “começamos a pensar que, se pudéssemos entender o que o MTF2 estava fazendo, talvez pudéssemos usar essas informações para desenvolver um novo tratamento”.

Eles então investigaram mais profundamente as atividades do MTF2 e revelaram que a proteína mudou a expressão do gene ao permitir que marcadores químicos fossem colocados perto do gene promotor do câncer. MDM2. As marcas reduzem a expressão do gene.

Quando a equipe expôs células AML com atividade MTF2 normal à quimioterapia, eles experimentaram o destino normal das células danificadas: um tipo de morte celular programada chamada apoptose. Isso ocorreu porque a presença de MTF2 habilitou a etiqueta química que inibe MDM2.

Células AML com baixa atividade de MTF2, no entanto, não tinham a facilidade de colocar tags perto MDM2 e reduzir sua expressão. Portanto, eles não entraram na via de morte celular e continuaram a viver e se dividir, mesmo quando a equipe os expôs a altas quantidades de quimioterapia.

MDM2 bloqueadores com quimioterapia

Os pesquisadores então testaram drogas que bloqueiam MDM2 em modelos de mouse de AML. Eles projetaram os modelos usando células AML quimiorresistentes de humanos.

Todos os ratos que receberam tanto o MDM2 bloqueadores e quimioterapia sobreviveram ao estudo de 4 meses, enquanto aqueles que apenas receberam quimioterapia morreram.

A co-autora do estudo, Dra. Caryn Y. Ito, pesquisadora sênior do Hospital de Ottawa, diz que eles estão muito animados com os dados pré-clínicos do estudo em animais.

Ainda há muito trabalho a ser feito, como encontrar os medicamentos certos para um ensaio e desenvolver um teste para identificar os pacientes com maior probabilidade de responder ao tratamento experimental.