Os cientistas podem ter encontrado o 'melhor momento' para administrar drogas quimio
A melhor hora do dia para administrar a quimioterapia cisplatina a pessoas com câncer pode ser quando seu tecido saudável está ocupado consertando DNA danificado, de acordo com uma nova pesquisa sobre relógios biológicos e reparo de DNA.
O estudo, agora publicado em PNAS, é o primeiro a mapear o reparo do DNA na totalidade do genoma de um mamífero nas 24 horas após o tratamento com cisplatina.
Os pesquisadores por trás do estudo mapearam o reparo do DNA em um genoma de camundongo, identificando genes e tempos específicos.
“Descobrimos”, explica o autor sênior do estudo Aziz Sancar, que é professor de bioquímica e biofísica na Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, “[que] há cerca de 2.000 genes, diferentes partes dos quais são reparados em momentos diferentes do dia, dependendo do gene. ”
Para um camundongo, parece que o momento mais movimentado para reparo de DNA em tecido saudável é antes do amanhecer e antes do anoitecer.
Reparo de DNA e relógios biológicos
O Prof. Sancar - que ganhou o Prêmio Nobel de Química de 2015 por seu trabalho nos “estudos mecanísticos de reparo do DNA” - pensa que podemos melhorar os tratamentos do câncer ao compreender melhor como o reparo do DNA e os relógios biológicos funcionam juntos “em todo o genoma e em órgãos. ”
Todos os organismos têm relógios biológicos na forma de proteínas específicas dentro de cada célula de quase todos os órgãos e tecidos.
Os genes que codificam e controlam as proteínas do relógio biológico são semelhantes em uma ampla gama de espécies - de fungos a moscas-das-frutas e de camundongos a humanos.
Eles regulam todos os processos biológicos que seguem um padrão diário de aproximadamente 24 horas, ou ritmo circadiano, e são cruciais para o funcionamento saudável de órgãos e tecidos.
No entanto, no momento, sabemos pouco sobre a interação entre os genes do relógio biológico e outros processos moleculares, como o reparo do DNA, que ocorre o tempo todo no corpo enquanto ele se defende contra danos ao DNA - como os causados pela luz ultravioleta .
Cisplatina e cronoterapia
A cisplatina é uma droga de quimioterapia amplamente utilizada no tratamento de muitos tipos de câncer, incluindo câncer de ovário, câncer de pulmão, câncer de bexiga, câncer de testículo e câncer de cabeça e pescoço. Ele mata as células cancerosas ao danificar o DNA, interromper o reparo do DNA e fazer com que as células cometam suicídio.
Infelizmente, a utilidade do medicamento é limitada por efeitos colaterais graves - em particular, é tóxico para o fígado, os rins, o cérebro e o resto do sistema nervoso.
Os pesquisadores estão ansiosos para encontrar maneiras de reduzir os efeitos colaterais do tratamento com cisplatina. Um campo relativamente novo que busca esse objetivo é a cronoterapia, uma abordagem em que os medicamentos são administrados em um momento adequado ao relógio biológico.
Estudos sugerem que a cronoterapia pode ser eficaz no tratamento de doenças como epilepsia, azia e asma, entre outras.
A cronoterapia para medicamentos anticâncer já foi objeto de vários estudos. Eles procuraram estabelecer a melhor hora do dia em que o medicamento tem efeitos anticâncer máximos e efeitos colaterais mínimos.
Até agora, os resultados de tais estudos de “cronoquimioterapia” têm sido decepcionantes. Mas o prof. Sancar acredita que a falha pode estar no fato de esses estudos terem feito uma abordagem “empírica”, com os médicos administrando os remédios em horários diferentes do dia e, em seguida, observando quais produziram os melhores resultados.
Uma abordagem que leva em consideração os tempos de reparo do DNA - um processo biológico fundamental no câncer e nas células normais - pode ter mais sucesso. Este é o ângulo que o Prof. Sancar e colegas decidiram explorar.
Reparo do genoma liderado por dois relógios biológicos
Em seu novo estudo, eles descobriram que “o reparo do genoma é controlado por dois programas circadianos”. Um programa diz respeito à transcrição de genes, o outro não.
A transcrição é o mecanismo pelo qual o código contido no genoma é entregue à célula, transcrevendo-o da dupla hélice do DNA em uma única fita de RNA. O código contém instruções para fazer uma proteína ou para regular um processo celular.
Os cientistas descobriram que o reparo do DNA das partes transcritas dos genes era mais ativo um pouco antes do amanhecer ou pouco antes do anoitecer, enquanto o reparo do DNA das partes não transcritas costumava ser mais ativo um pouco antes do anoitecer.
O professor Sancar diz que eles ainda precisam aprender muito sobre como os relógios biológicos interagem com os “mecanismos básicos de reparo do DNA”.
No entanto, ele e sua equipe acreditam que mais conhecimento sobre essa interação pode ser importante para desacelerar o câncer, otimizando a quimioterapia e, ao mesmo tempo, reduzindo seus efeitos colaterais.
“Nosso trabalho sugere que pode ser melhor dar cisplatina aos pacientes quando o reparo do DNA de suas células normais está no auge.”
Prof. Aziz Sancar
