Leucemia: os genes influenciam como as pessoas respondem à terapia?
A leucemia mieloide aguda, ou câncer que afeta a medula óssea, progride rapidamente. Suas causas ainda não são bem compreendidas. Um tratamento comum para esse tipo de leucemia é a quimioterapia, mas algumas pessoas respondem a ela melhor do que outras. Um novo estudo explica por que isso acontece.
De acordo com um estudo recente - cujas descobertas agora aparecem na revista JCI Insight - a abordagem de quimioterapia para leucemia mieloide aguda (LMA) tem uma taxa de resposta de 40-70 por cento.
No entanto, “mais da metade dos pacientes recaem em 3 anos”.
O que faz alguns indivíduos responderem melhor ao tratamento e quem tem menos probabilidade de ter uma recaída após a terapia?
O autor do primeiro estudo, Dr. Irum Khan e seus colegas da Universidade de Illinois em Chicago (UIC), relataram que cerca de um terço das pessoas diagnosticadas com LMA têm uma variante específica de um gene chamado NPM1, e são essas pessoas que têm uma resposta melhor ao tratamento.
Em seu estudo, os pesquisadores mostram como a mutação NPM1 beneficia as pessoas com LMA e discutem como suas descobertas podem levar a uma terapia melhor e mais eficiente para essa condição.
Uma mutação genética chave
Como explicam os pesquisadores, a associação entre a mutação do gene NPM1 e as taxas de resposta melhoradas foi identificada pela primeira vez pelo pesquisador Andrei Gartel e colegas da UIC em estudos anteriores.
O NPM1 codifica a proteína de mesmo nome que, por sua vez, regula a atividade e influencia a posição de outra proteína conhecida como FOXM1. Normalmente, a proteína NPM1 mantém FOXM1 nos núcleos das células.
Em células cancerosas, isso permite que o FOXM1 ative certos oncogenes ou genes que desempenham um papel no crescimento do câncer quando ativos. Pessoas com níveis altamente elevados de FOXM1 costumam ter resultados piores após o tratamento.
No entanto, em indivíduos com a mutação específica no gene NPM1, FOXM1 é "empurrado" para fora do núcleo da célula - onde pode influenciar a atividade do gene - e para dentro do citoplasma, garantindo assim que esta proteína seja "isolada" e incapaz de interagir com oncogenes.
Isso significa que as pessoas com a mutação do gene NPM1 respondem melhor à quimioterapia, bem como apresentam melhores resultados em longo prazo.
Devido a esses resultados, os pesquisadores UIC levantaram a hipótese de que se eles pudessem direcionar e bloquear FOXM1 em pessoas com LMA que não têm a variante do gene NPM1 benéfico, eles poderiam ser capazes de melhorar as respostas desses indivíduos à quimioterapia.
Como uma proteína afeta o prognóstico
No novo estudo, Khan, Gartel e colegas decidiram dar uma olhada nos mecanismos das proteínas NPM1 e FOXM1 em casos de LMA. Primeiro, eles coletaram e analisaram amostras de células da medula óssea de 77 pessoas com diagnóstico dessa condição.
A análise dos pesquisadores confirmou que a presença de FOXM1 nos núcleos das células foi associada a uma resposta mais pobre à quimioterapia.
“Quando examinamos os registros médicos dos pacientes, vimos que aqueles com FOXM1 presente no núcleo de suas células cancerosas tiveram resultados de tratamento piores, taxas mais altas de resistência à quimioterapia e taxas de sobrevida mais baixas em comparação com pacientes sem FOXM1 presente no núcleo . ”
Dr. Irum Khan
Eles também testaram esses resultados em um modelo de rato de leucemia, com roedores projetados para produzir mais FOXM1, o que estimularia o desenvolvimento desta doença.
Quando esses camundongos foram tratados com citarabina, uma droga de quimioterapia frequentemente usada na terapia de LMA, os pesquisadores notaram que esses animais responderam menos bem ao tratamento, em comparação com um grupo de controle de roedores com leucemia, mas com níveis normais de FOXM1.
"Nossa descoberta sugere que a superexpressão de FOXM1 induz diretamente a quimiorresistência [resistência à quimioterapia], o que corresponde ao que vimos em nossa análise dos níveis de FOXM1 dos pacientes e seus resultados de tratamento", disse Khan.
A busca por uma terapia melhor
Finalmente, a equipe de pesquisa usou experimentos in vitro em células AML para testar a eficácia de um novo medicamento - ixazomib, que atualmente é usado para tratar mieloma múltiplo, um tipo de câncer no sangue - no tratamento da leucemia mieloide.
Os pesquisadores viram que o ixazomib se mostrou promissor, principalmente porque bloqueou a atividade do FOXM1 dentro das células.
Além disso, quando Khan e colegas trataram as células da LMA com ixazomibe e medicamentos de quimioterapia normalmente usados para tratar a leucemia mielóide - como a citarabina e as antraciclinas - as células cancerosas morreram em uma taxa muito maior, em comparação com quando aplicaram apenas a quimioterapia padrão.
“O ixazomib”, explica Gartel, “produziu uma resposta quimioterapêutica sinergética quando adicionado à quimioterapia padrão”, acrescentando: “Acreditamos que isso seja causado pelo ixazomib que inibe a atividade do FOXM1”.
Por sua vez, Khan enfatiza que "[t] aqui é uma necessidade real não atendida de novas maneiras de contornar a resistência à quimioterapia que os pacientes que não têm essa mutação benéfica muitas vezes enfrentam."
É por isso que os pesquisadores pretendem testar ainda mais sua nova estratégia de combinação de drogas, na esperança de que, no futuro, eles sejam capazes de aplicá-la a indivíduos com LMA e uma resposta fraca a tratamentos regulares.
“Os medicamentos que suprimem o FOXM1 em combinação com o tratamento padrão, como o ixazomib, devem resultar em melhores resultados”, diz Khan, “mas os ensaios clínicos serão necessários para provar esta teoria”.
