IBD: Nova abordagem para o alívio dos sintomas parece promissora
Os tratamentos que visam diretamente a inflamação não funcionam para muitas pessoas com doença inflamatória intestinal. Agora, uma nova pesquisa sugere que o bloqueio de uma proteína envolvida na coagulação do sangue pode ser uma alternativa promissora.
Depois de estudar dados genéticos de muitas pessoas com doença inflamatória intestinal (DII), cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, MO, descobriram que aqueles com os sintomas mais graves também tinham maior atividade em genes associados à coagulação do sangue.
Os genes ativos eram comuns às células inflamatórias e às células epiteliais, ou às células do revestimento intestinal.
O gene SERPINE-1 e PAI-1, que é a proteína que ele codifica, foram particularmente ativos, então a equipe decidiu se concentrar neles.
Tanto o PAI-1 quanto seu gene codificador estão envolvidos nos estágios iniciais da coagulação do sangue, mas o estudo recente é o primeiro a ligá-los à inflamação, embora indiretamente.
Os pesquisadores descobriram que uma droga experimental que bloqueou o PAI-1 aliviou os sintomas da DII em um modelo de camundongo da doença.
O jornal Ciência, Medicina Translacional agora apresenta um relato detalhado do estudo.
“Ninguém nunca pensou em almejar algo assim”, diz o autor sênior do estudo, Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., professor de laboratório e medicina genômica.
“Mas”, ele acrescenta, “aqui nós encontramos algo que pode ajudar muitas pessoas com DII, especialmente aquelas que não estão se beneficiando muito com as terapias atuais”.
Colite ulcerativa e doença de Crohn
De acordo com dados de 2015 dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), cerca de 3 milhões de adultos nos Estados Unidos relataram ter recebido um diagnóstico de colite ulcerosa ou doença de Crohn, as duas condições que constituem a DII.
A principal diferença entre a colite ulcerosa e a doença de Crohn é que, na colite ulcerosa, a inflamação afeta amplamente o cólon, enquanto na doença de Crohn pode ocorrer em qualquer parte do trato gastrointestinal.
Os sintomas da DII consistem principalmente em dor abdominal, diarreia, perda de peso e fadiga. O sangramento retal e as fezes com sangue também podem afetar aqueles com doenças mais graves.
O tratamento padrão é administrar corticosteroides ou outros medicamentos para suprimir a inflamação. No entanto, para muitas pessoas com DII, isso não funciona ou apenas proporciona um leve alívio.
Os médicos também podem tratar os sintomas mais graves com medicamentos fortes que suprimem o sistema imunológico, incluindo aqueles que bloqueiam a proteína imunológica TNF. Eles podem aliviar os sintomas, mas nem sempre funcionam e também podem aumentar o risco de câncer e infecção.
Os pesquisadores tomaram uma nova direção
Em vez de seguir o caminho já conhecido de busca por drogas que visam a inflamação, o Prof. Stappenbeck e sua equipe decidiram seguir uma direção diferente.
Eles fizeram uma busca detalhada por genes que poderiam contribuir para a DII por meio de rotas que não estão diretamente relacionadas à inflamação. Para fazer isso, eles analisaram dados genéticos de 1.800 amostras de biópsia de pessoas com DII.
Vários estudos geraram os dados comparando as biópsias de pessoas com DII com aquelas sem DII. As biópsias de pessoas com DII incluíram amostras de tecido intestinal inflamado e não inflamado e de casos de doença grave, moderada e leve.
Foi essa análise que produziu uma lista de genes, todos envolvidos na coagulação do sangue, que são mais ativos em pessoas com DII.
A descoberta apóia o que outros observaram: que as pessoas com DII têm duas vezes mais probabilidade do que aquelas sem DII de desenvolver problemas de coagulação do sangue, especialmente durante surtos.
Eventualmente, a equipe aprimorou a lista para se concentrar em SERPINE-1 e sua proteína PAI-1, observando seu alto nível de atividade nas células inflamatórias e epiteliais e o fato de que ambas estiveram envolvidas nas fases iniciais da coagulação do sangue.
“O que é mais empolgante aqui”, comenta o Prof. Stappenbeck, “é que SERPINE-1 e sua proteína parece ser mais altamente expressa em pessoas com a doença mais grave e aquelas que não respondem a agentes biológicos imunossupressores. ”
Alvo não inflamatório parece promissor
Ele e seus colegas desenvolveram um modelo de rato com IBD, dando aos ratos um composto que produz os mesmos danos e sintomas no intestino.
Comparados com ratos de controle que a equipe tratou com um composto inofensivo, os ratos com IBD perderam peso e seu tecido intestinal mostrou lesões e altos níveis de proteínas e células inflamatórias consistentes com sinais de IBD.
Além disso, SERPINE-1 a expressão no tecido intestinal dos camundongos IBD foi seis vezes maior do que nos camundongos controle.
A equipe então tratou alguns dos camundongos com IBD com MDI-2268, uma droga experimental que bloqueou a ação do PAI-1, e o restante com um placebo.
Em comparação com aqueles que receberam placebo, os camundongos com IBD que receberam a droga experimental começaram a mostrar sinais de melhora na saúde. A perda de peso diminuiu e o tecido intestinal mostrou menos lesões e redução da inflamação.
O Prof. Stappenbeck explica: “Encontramos um alvo único que não é uma molécula inflamatória e, ainda assim, bloqueá-lo reduz a inflamação e os sinais de doença, pelo menos em camundongos”, acrescentando: “Se mais pesquisas confirmarem nossas descobertas, achamos que esse alvo poderia ser útil para um maior número de pacientes. ”
A equipe sugere que a descoberta levará a novos tipos de tratamento para pessoas com DII que não encontram alívio daqueles que estão atualmente disponíveis.
“Há muito interesse em novas abordagens terapêuticas para IBD porque a inibição de moléculas inflamatórias não funciona para todos os pacientes.”
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
