Droga experimental tem como alvo principal a fraqueza do câncer de próstata
Um número significativo de homens nos Estados Unidos e em todo o mundo enfrenta o diagnóstico de câncer de próstata e, em alguns casos, os tumores recorrentes são tão resistentes que não respondem ao tratamento. Uma nova pesquisa pode ter descoberto o porquê e, potencialmente, como destruir esses tumores teimosos.
O National Cancer Institute (NCI) estima que 164.690 pessoas serão diagnosticadas com câncer de próstata em 2018.
Eles sugerem que mais de 11 por cento dos homens receberão esse diagnóstico em algum momento de sua vida.
Os tratamentos para o câncer de próstata podem incluir radioterapia, terapia hormonal e quimioterapia.
Mas, infelizmente, em muitos casos, os tumores que reaparecem após o tratamento inicial tornam-se amplamente insensíveis à terapia.
Em um estudo marcante, cientistas da Universidade da Califórnia, San Francisco (UCSF) não apenas identificaram os fatores que tornam alguns cânceres de próstata tão resistentes, mas também identificaram uma droga experimental que pode neutralizar essas defesas e eliminar os tumores.
“Aprendemos”, diz o autor sênior do estudo Davide Ruggero, “que as células cancerosas se tornam 'viciadas' na síntese de proteínas para alimentar sua necessidade de crescimento em alta velocidade, mas essa dependência também é um risco: a síntese excessiva de proteínas pode se tornar tóxica. ”
“Nós descobrimos as restrições moleculares que permitem que as células cancerosas mantenham seu vício sob controle e mostramos que, se removermos essas restrições, elas rapidamente se queimam sob a pressão de sua própria avidez por proteínas”.
As descobertas dos pesquisadores foram publicadas no jornal Ciência, Medicina Translacional.
Formas agressivas controlam a síntese de proteínas
Pesquisas anteriores lideradas por Ruggero e outros pesquisadores revelaram que vários tipos de cânceres são "fisgados" por proteínas - eles contêm mutações genéticas que estimulam uma alta taxa de síntese de proteínas. Esse excesso, explica o cientista, pode de fato desencadear o processo de morte celular.
Isso faz parte da resposta ao estresse celular, que engloba todas as mudanças que ocorrem em uma célula como resultado da exposição a estressores em seu ambiente imediato.
No entanto, o mesmo não parece ser verdadeiro no caso das células resistentes do câncer de próstata. Estes, Ruggero e equipe explicam, muitas vezes contêm não uma, mas várias mutações genéticas que conduzem a uma produção elevada de proteína.
No entanto, ao contrário de todas as expectativas, isso não desencadeia a morte celular em tumores de câncer de próstata. Então, os cientistas perguntaram: como esses cânceres protegem sua própria integridade e como podemos interromper esse mecanismo de defesa?
Para responder a esta pergunta, os pesquisadores trabalharam com ratos que foram geneticamente modificados para desenvolver câncer de próstata - especificamente, tumores que apresentam um par de mutações genéticas encontradas em quase metade de todos os indivíduos com câncer de próstata resistente ao tratamento.
Essas mutações promovem a superexpressão do oncogene MYC (que promove o crescimento do câncer) e inibem a expressão do gene PTEN (que tem sido associado à supressão tumoral).
Mas, para surpresa da equipe, os cânceres de próstata que apresentam essas mutações também apresentam níveis mais baixos de síntese de proteínas - ao contrário dos tipos menos agressivos de câncer, que apresentam apenas uma mutação.
“Passei 6 meses tentando entender se isso estava realmente ocorrendo, porque não é de forma alguma o que esperávamos”, confessa a coautora do estudo Crystal Conn.
Droga experimental para o cérebro se mostra eficaz
O que Conn finalmente entendeu foi que os pares de mutações que controlavam a expressão de MYC e PTEN, quando colocados juntos, também ativavam algo chamado de “resposta da proteína desdobrada” em nível celular.
Essa resposta permite que as células cancerosas se tornem resistentes ao estresse celular, reduzindo os níveis de síntese de proteínas. Ele faz isso transformando uma proteína chamada eIF2a, que ajuda a facilitar a produção de proteína, em um tipo diferente de proteína chamada P-eIF2a. Isso tem o efeito oposto: diminuir a síntese.
Análises adicionais conduzidas em tumores de câncer de próstata humano revelaram que altos níveis de P-eIF2a foram um forte indicador de resultados negativos para a saúde em pacientes com formas resistentes de câncer.
Então, os pesquisadores decidiram ir em frente e testar se o bloqueio da produção de P-eIF2a mudaria a resposta das células cancerosas ao estresse celular e as tornaria vulneráveis à morte celular.
Eles colaboraram com Peter Walter, também da UCSF, cuja própria equipe de pesquisadores descobriu que uma molécula conhecida como inibidor integrado da resposta ao estresse (ISRIB) pode reverter os efeitos do P-eIF2a.
O ISRIB não havia sido considerado uma ferramenta útil no tratamento do câncer. Em vez disso, Walter e seu laboratório o usaram como uma droga que poderia reverter o impacto de graves danos cerebrais em roedores.
O mecanismo pelo qual ele faz isso, no entanto, é provavelmente regulando positivamente a síntese de proteínas nos neurônios afetados.
‘Belo trabalho científico’
No novo estudo, Conn e sua equipe administraram ISRIB a camundongos com câncer de próstata. Eles também o testaram em linhas de células de câncer de próstata humano in vitro.
Os resultados foram promissores; a molécula restaurou uma alta taxa de síntese protéica no câncer agressivo com mutações genéticas combinadas, expondo-os assim ao estresse celular sustentado e desencadeando a apoptose, ou morte celular.
Além disso, os pesquisadores viram que o ISRIB não afetou as células saudáveis ao redor do tecido canceroso.
A equipe então conduziu alguns experimentos em ratos que receberam transplantes de tecido de câncer de próstata humano - um processo conhecido como “xenoenxertos derivados de pacientes”.
Eles descobriram que os animais que receberam amostras de tumores agressivos - com as mutações MYC / PTEN - responderam muito bem ao ISRIB, e seus tumores diminuíram drasticamente.
Os camundongos que receberam enxertos de tumor de câncer de próstata menos agressivos experimentaram apenas uma desaceleração temporária do crescimento do tumor.
"Juntos, esses experimentos mostram que o bloqueio da sinalização de P-eIF2a com ISRIB retarda a progressão do tumor e também mata as células que já progrediram ou metastatizaram para se tornarem mais agressivas", explica Conn.
E o co-autor Peter Carroll acrescenta: “Este é um belo trabalho científico que pode levar a novas estratégias de tratamento urgentemente necessárias para homens com câncer de próstata muito avançado”.
