Estratégia de sobrevivência das células cancerosas derrotada com nova abordagem
Alguns cânceres lutam contra os tratamentos regulares, como quimioterapia ou radioterapia, devido às suas várias “estratégias” de sobrevivência. Mas, ao manipular os processos celulares, os cientistas descobriram uma maneira de contornar um dos mecanismos de autopreservação do câncer.
Autofagia - um termo que significa "autofagia" em grego - é, normalmente, a maneira das células se manterem ordenadas e funcionais.
Isso se deve ao fato de que, quando a autofagia é acionada, as células quebram os elementos que não são mais úteis e "reciclam" o material para reutilização.
Este processo demonstrou ter implicações complexas para as células cancerosas; às vezes ajuda destruí-los, mas outras vezes ajuda a prosperar.
Uma maneira pela qual as células cancerosas usam a autofagia “em seu próprio interesse” é evitando a apoptose, ou morte celular.
A apoptose e a autofagia dependem de mecanismos semelhantes para quebrar o material celular que não é mais útil. Mas enquanto a apoptose leva essa desmontagem até o fim, eventualmente causando a morte da célula, na autofagia, a morte é adiada pela reciclagem de parte do material celular.
Em muitos casos, os pesquisadores descobriram que a quimioterapia e a radioterapia podem aumentar a presença de autofagia nas células cancerosas, o que realmente permite que elas entrem em um modo de “hiato” que as ajuda a escapar da morte celular e retomar sua atividade mais tarde.
Embora os pesquisadores tenham estudado a importância dos inibidores da autofagia na promoção da apoptose, os mecanismos subjacentes que permitem que a morte celular ocorra quando esse processo de reciclagem é inibido permaneceram obscuros.
Agora, pesquisadores da University of Colorado Cancer Center em Aurora começaram a descobrir alguns desses mecanismos, o que também lhes permitiu desenvolver uma nova estratégia para contornar a autofagia de células tumorais e desencadear sua morte de forma mais eficiente.
Os resultados do estudo - que foi liderado por Andrew Thorburn - já foram publicados na revista Célula de Desenvolvimento.
Autofagia como "animação suspensa"
No novo estudo, os pesquisadores explicam que a ligação misteriosa até agora entre a autofagia e a apoptose é o fator de transcrição FOXO3a, que é uma proteína que carrega consigo "instruções" sobre o que deve ocorrer no nível celular.
“O problema”, diz Thorburn, “é este: muitos tratamentos anticâncer levam as células cancerosas à beira da morte. Mas as células usam a autofagia para entrar em uma espécie de animação suspensa, pausando, mas não morrendo. ”
“Não queremos que as células cancerosas parem; nós queremos que eles morram. Mostramos que FOXO3a pode fazer a diferença entre esses dois resultados. ”
Andrew Thorburn
Acontece que o FOXO3a desempenha um papel fundamental na homeostase celular relacionada à autofagia - ou seja, ajuda a regular esse processo. Curiosamente, porém, a autofagia também ajuda a regular os níveis desse fator de transcrição.
Em outras palavras, quando a presença de autofagia é aumentada, os níveis de FOXO3a diminuem, e quando a autofagia é regulada para baixo, mais FOXO3a é produzido, aumentando assim o processo de reciclagem celular. Isso significa que a autofagia permanece em níveis constantes, às vezes apesar da ação das drogas quimioterápicas.
Pesquisas anteriores realizadas no laboratório de Thorburn revelaram que outra proteína - conhecida como PUMA - é a chave para "dizer" às células quando se autodestruir. Agora, Thorburn e a equipe também descobriram que FOXO3a pode aumentar a expressão do gene que impulsiona a produção de PUMA.
Para encurtar a história, quando a autofagia é inibida, mais FOXO3a é produzido e, quando isso acontece, os níveis elevados de FOXO3a ajudam a aumentar a presença de autofagia nas células cancerosas novamente. Mas, ao mesmo tempo, o fator de transcrição aumenta a presença de PUMA, que leva à morte celular.
Mecanismo sugere terapia de combinação
Após essas descobertas, os cientistas estavam interessados em ver se eles poderiam usar esses mecanismos para tornar as células cancerosas mais vulneráveis à apoptose. A estratégia envolvia o uso de inibidores de autofagia junto com uma droga supressora de tumor chamada Nutlin.
Embora a droga seja conhecida por retardar o crescimento das células cancerosas, ela não foi associada ao desencadeamento da morte celular. Assim, os pesquisadores queriam saber se, combinando-o com inibidores da autofagia, a apoptose seria induzida de forma mais eficiente.
A razão pela qual Thorburn e colegas decidiram testar ambas as terapias em conjunto é porque a inibição da autofagia e o Nutlin são conhecidos por aumentar a produção de PUMA, embora o façam através de canais independentes: FOXO3a e um fator de transcrição conhecido como p53, respectivamente.
“O que queríamos ver”, diz o primeiro autor Brent Fitzwalter, “é se essas duas coisas juntas - Nutlin junto com a inibição da autofagia - aumentariam o PUMA além do ponto de inibição do crescimento e na morte celular real.”
Depois de analisar uma série de testes realizados em culturas de células e modelos de camundongos de tumores cancerígenos, os pesquisadores ficaram maravilhados ao ver que essa estratégia funcionou da maneira que esperavam.
“O [resultado] foi que transformamos uma droga que poderia retardar o crescimento do tumor, mas não podia matar as células cancerosas, em uma que agora mata as células”.
Andrew Thorburn
Essas descobertas, acrescentam os pesquisadores, podem fornecer a base para futuros ensaios clínicos que testem esse tratamento combinado para confirmar seu efeito.
