Câncer cerebral agressivo: por que a imunoterapia falha?
Nova pesquisa que agora aparece no jornal Nature Medicine examinaram tumores de glioblastoma, e os resultados aproximam os cientistas de entender por que essa forma de câncer no cérebro não responde tão bem à imunoterapia quanto outros tipos de câncer.
A imunoterapia é um tipo de tratamento que visa estimular o sistema imunológico na luta contra o câncer.
A terapia provou ser muito eficaz contra vários tipos de câncer agressivos, como o câncer de mama triplo-negativo.
No entanto, a imunoterapia na verdade ajuda menos de 1 em cada 10 pessoas com glioblastoma.
Esta é uma forma de câncer no cérebro com perspectiva média de apenas 15 a 18 meses.
Então, por que a imunoterapia não funciona tão eficazmente nesses tumores? Uma equipe de cientistas liderada por Raul Rabadan, Ph.D. - um professor de biologia de sistemas e informática biomédica na Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Columbia University na cidade de Nova York, NY - começou a investigar.
O papel da proteína PD-1 no câncer
Como explicam os cientistas, o câncer às vezes bloqueia a atividade do sistema imunológico ao afetar uma proteína chamada PD-1.
PD-1 está presente em células imunes chamadas células T. Nesse caso, ajuda a garantir que o sistema imunológico não exagere em sua resposta ao reagir a ameaças. Quando o PD-1 se liga a outra proteína chamada PD-L1, ele impede que as células T ataquem outras células - incluindo células tumorais.
Portanto, alguns medicamentos de imunoterapia funcionam bloqueando o PD-1, que “libera os freios do sistema imunológico” e permite que as células T se soltem e matem as células cancerosas.
Os inibidores da PD-1 são bem-sucedidos na maioria dos tipos de câncer, então o Prof. Rabadan e colegas se perguntaram que efeito essas drogas teriam no glioblastoma. Eles estudaram o microambiente tumoral - ou seja, as células que mantêm o crescimento do tumor - em 66 pessoas com glioblastoma.
Os pesquisadores examinaram o microambiente tumoral antes e depois de tratá-los com os inibidores PD-1, nivolumabe ou pembrolizumabe.
Dos 66 casos de glioblastoma, 17 responderam à imunoterapia por um período de pelo menos 6 meses.
Previsão da resposta de uma pessoa ao tratamento
As análises genômica e transcriptômica dos pesquisadores demonstraram que o restante desses tumores tinha significativamente mais mutações em um gene chamado PTEN, que normalmente codifica uma enzima que atua como supressor de tumor.
Além disso, o Prof. Rabadan e seus colegas descobriram que o maior número de PTEN as mutações aumentaram o número de macrófagos. Estas são células imunológicas que normalmente “comem” bactérias, vírus e outros microorganismos.
Os macrófagos também eliminam as células mortas e os resíduos celulares, além de estimular a atividade de outras células do sistema imunológico.
No glioblastoma, os macrófagos desencadeiam fatores de crescimento, que alimentam o crescimento e a disseminação das células cancerosas. Além disso, a análise revelou que as células cancerosas nos tumores de glioblastoma estavam muito compactadas, o que poderia dificultar a penetração e destruição do tumor pelas células imunes.
Por outro lado, os tumores que responderam ao tratamento tiveram mais alterações genéticas na via de sinalização MAPK, que é fundamental para regular a função celular.
O co-autor do estudo, Dr. Fabio M. Iwamoto - um neuro-oncologista e professor assistente de neurologia na Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia - comenta sobre as descobertas, dizendo:
“Essas mutações ocorreram antes de os pacientes serem tratados com inibidores de PD-1, então o teste para as mutações pode oferecer uma maneira confiável de prever quais pacientes têm probabilidade de responder à imunoterapia.”
Os autores do estudo também sugerem que os tumores de glioblastoma que têm mutações MAPK podem responder melhor a um tratamento combinado de inibidores de PD-1 e drogas direcionadas a MAPK. No entanto, essa abordagem terapêutica ainda precisa de mais testes.
O Prof. Rabadan afirma: "Ainda estamos no início da compreensão da imunoterapia contra o câncer, particularmente no glioblastoma."
“Mas nosso estudo mostra que podemos prever quais pacientes com glioblastoma podem se beneficiar dessa terapia. Também identificamos novos alvos para o tratamento que podem melhorar a imunoterapia para todos os pacientes com glioblastoma. ”
