Qual o papel dos lipídios do cérebro na doença de Parkinson?
Uma nova pesquisa busca os lipídios do cérebro para identificar um novo alvo terapêutico para a doença de Parkinson.
A doença de Parkinson é uma condição neurodegenerativa que afeta cerca de meio milhão de pessoas nos Estados Unidos, de acordo com o National Institutes of Health.
Uma das principais características dessa condição é o acúmulo de alfa-sinucleína, um tipo de proteína que se forma em placas tóxicas no cérebro.
No início deste ano, um estudo publicado na revista Neurobiologia do Envelhecimento sugeriu que pode haver uma ligação entre os níveis de certos lipídios cerebrais, ou moléculas de gordura, e o desenvolvimento da doença de Parkinson.
Agora, uma equipe de especialistas do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard Medical School, ambos em Boston, MA, está investigando ainda mais as ligações entre os lipídios do cérebro e a neurodegeneração.
“As pessoas estão cientes há muitos anos de alguma conexão entre a doença de Parkinson e os lipídios do cérebro”, diz a principal autora do novo estudo, Saranna Fanning, Ph.D., do Hospital Brigham and Women.
No estudo atual, no entanto, os pesquisadores mostram que há uma conexão entre os ácidos graxos presentes no cérebro e o acúmulo de alfa-sinucleína.
“Por meio desse esforço colaborativo, começando com modelos de levedura no laboratório Lindquist e nos laboratórios Selkoe e Dettmer aproveitando neurônios corticais de ratos e neurônios corticais humanos, identificamos um caminho e um alvo terapêutico que ninguém havia buscado antes”, diz Fanning .
Os pesquisadores relatam suas descobertas em um artigo de estudo publicado na revista. Molecular Cell.
Identificando um novo alvo terapêutico
Os pesquisadores trabalharam com lipídios e ácidos graxos em vários modelos, de culturas de leveduras a células humanas, para ver como eles poderiam interagir com a alfa-sinucleína.
Fanning e seus colegas primeiro conduziram um perfil lipidômico imparcial, um processo que envolve avaliar as alterações de lipídios e ácidos graxos em leveduras que eles projetaram para produzir a proteína alfa-sinucleína.
Nesse estágio, os pesquisadores descobriram que a levedura que expressa a alfa-sinucleína mostrou um aumento em um componente da via dos lipídios neutros, ou seja, o ácido oleico, um ácido graxo.
A equipe foi capaz de replicar essa observação em modelos neuronais humanos e de roedores, incluindo linhas celulares derivadas de pessoas com doença de Parkinson.
“Foi fascinante ver como o excesso de [proteína alfa-sinucleína] teve efeitos tão consistentes na via lipídica neutra em organismos modelo, de fermento de padeiro simples e neurônios de roedores em cultura a células derivadas de pacientes com DP que carregam cópias extras de [alfa-sinucleína ] em seu genoma. ”
Co-autor sênior Ulf Dettmer
“Todos os nossos modelos apontaram claramente para o ácido oleico como um mediador da toxicidade [alfa-sinucleína]”, acrescenta Dettmer.
Após essas descobertas, os pesquisadores também procuraram marcadores de neurotoxicidade nos modelos com os quais trabalharam. Seu objetivo era encontrar um meio de direcionar os elementos tóxicos para prevenir potencialmente o desenvolvimento da doença de Parkinson.
Uma enzima chamada estearoil-CoA-dessaturase (SCD) desempenha um papel fundamental na produção de ácido oleico, entre outros ácidos graxos. O bloqueio desta enzima, a equipe acredita, pode ajudar a proteger contra os mecanismos de neurodegeneração.
Os pesquisadores observam que os pesquisadores conhecem e usam muitos inibidores da SCD, embora estes ainda não tenham autorização para uso clínico fora dos laboratórios de pesquisa.
Eles esperam que, se estudos futuros fornecerem mais evidências para apoiar os ácidos graxos como um alvo terapêutico para a doença de Parkinson, esses inibidores possam eventualmente se tornar o foco de ensaios clínicos.
“A identificação de SCD como uma enzima que contribui para alterações lipídicas mediadas por [alfa] -sinucleína e neurotoxicidade apresenta uma oportunidade única para terapias de moléculas pequenas inibirem a enzima em modelos de [doença de Parkinson] e, em última análise, em doenças humanas, ”Observa o co-autor sênior Dennis Selkoe.
