Alzheimer: este anticorpo pode interromper a lesão cerebral
Anticorpos que podem remover placas de proteínas tóxicas no cérebro de camundongos podem levar a tratamentos que interrompem os danos cerebrais causados pela doença de Alzheimer.
Esta foi a conclusão que os pesquisadores chegaram depois de investigar anticorpos que têm como alvo a proteína apolipoproteína E (APOE) em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer.
Um dos anticorpos que eles testaram reduziu pela metade os níveis de placas tóxicas no cérebro dos camundongos.
Os pesquisadores também sugerem que, como os anticorpos têm como alvo apenas a proteína APOE nas placas, e não as próprias placas, eles provavelmente causariam apenas uma pequena reação imunológica.
Uma grande resposta imunológica, entretanto, pode inflamar o cérebro.
Os pesquisadores relatam suas descobertas em um artigo prestes a ser publicado no Journal of Clinical Investigation.
A doença de Alzheimer destrói as células cerebrais
A doença de Alzheimer mata neurônios, ou células cerebrais, e gradualmente corrói nossa capacidade de lembrar, pensar, manter uma conversa, tomar decisões e cuidar de nós mesmos.
É o principal tipo de demência e a sexta causa de morte nos Estados Unidos, onde 5,7 milhões de pessoas vivem com a doença.
Conforme a população dos EUA envelhece, o fardo do Alzheimer e outras demências deve crescer de US $ 277 bilhões para US $ 1,1 trilhão entre 2018 e 2050.
Embora se saiba que mudanças no tecido cerebral ocorrem antes que os sintomas comportamentais do Alzheimer apareçam, não está claro o que causa a doença e atualmente não há cura ou tratamento que efetivamente a retarde.
À medida que a doença progride, ela interrompe o metabolismo, o reparo e a comunicação dentro e entre as células cerebrais, fazendo com que parem de funcionar gradualmente e morram.
Placas de proteína tóxica
Ao examinar o tecido cerebral de pessoas que tinham Alzheimer quando morreram, os pesquisadores aprenderam muito sobre as mudanças moleculares e biológicas que ocorrem à medida que a doença progride.
Uma marca registrada da doença de Alzheimer são os depósitos, ou placas, de proteínas que se acumulam fora das células cerebrais e interrompem sua função.
O principal componente das placas são fragmentos de uma proteína precursora de amilóide natural, uma das quais - chamada beta-amilóide 42 - é considerada particularmente tóxica para as células cerebrais.
“Muitas pessoas”, explica o autor sênior do estudo David Holtzman, que é professor e chefe do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, MO, “acumulam amilóide ao longo de muitos anos, e o cérebro simplesmente pode ' não me livre disso. ”
O professor Holtzman e a equipe estão ansiosos para encontrar uma maneira de limpar as placas do cérebro, de preferência antes que tenham a chance de infligir o dano que interrompe a função cerebral.
Alvejando a proteína APOE
Carregar uma variante do gene APOE é um dos fatores de risco mais fortes para o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
Carregar uma variante que aumenta o risco de uma doença não é o mesmo que herdar a doença. Algumas pessoas podem ter a variante do gene de alto risco e nunca desenvolver a doença.
O gene APOE instrui as células sobre como fazer a proteína APOE, que então se combina com os lipídios para fazer lipoproteínas que ajudam a transportar o colesterol e outras gorduras no sangue. Isso é importante para preservar a saúde dos vasos sanguíneos e prevenir doenças cardiovasculares.
Carregar a versão e4 do APOE, no entanto, aumenta o risco de desenvolver a doença de Alzheimer. Embora não esteja claro como isso se relaciona com a causa da doença, os cientistas descobriram que está ligado a ter mais placas amilóides no cérebro. As placas amilóides também contêm pequenas quantidades da proteína APOE.
Em trabalho anterior, o Prof. Holtzman e colegas mostraram como uma molécula baseada em DNA conhecida como "oligonucleotídeo antisense" - que interfere com a produção da proteína APOE - reduziu pela metade os danos cerebrais em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer.
No entanto, embora a redução dos danos causados pelas placas seja uma conquista significativa, melhor ainda seria livrar-se delas por completo. É por isso que a equipe partiu para o novo estudo.
Direcionando a proteína APOE com anticorpos
Quando eles exploraram como os anticorpos podem ajudar, os pesquisadores descobriram que há um grupo deles que se liga à proteína APOE. Esta é uma ação que convoca as células do sistema imunológico de patrulhamento para descartar o anticorpo e a proteína anexada.
Isso os levou a se perguntar se a convocação de células do sistema imunológico para transportar anticorpos ligados à proteína APOE nas placas também poderia levá-los a transportar a proteína amilóide tóxica.
Eles decidiram testar a ideia em ratos que carregavam um gene APOE humano e foram geneticamente modificados para desenvolver placas amilóides tóxicas.
Os pesquisadores desenvolveram um grupo de anticorpos que podem reconhecer e se ligar à proteína humana APOE.
Eles colocaram os ratos em grupos diferentes e deram-lhes injeções semanais. Cada grupo recebeu um anticorpo diferente, com um grupo recebendo um placebo. Isso continuou por 6 semanas, após as quais os pesquisadores examinaram os cérebros dos ratos.
Os resultados demonstraram que os níveis de placa foram reduzidos pela metade no grupo de camundongos que recebeu um anticorpo denominado HAE-4.
Os pesquisadores também descobriram que o anticorpo afetou apenas a proteína APOE no cérebro; não afetou os níveis no sangue. Este foi um resultado significativo - embora um tanto misterioso - dado o importante papel que a proteína APOE tem no transporte sanguíneo de gorduras e colesterol.
Potencial para efeitos colaterais reduzidos
Quando eles investigaram mais, os pesquisadores descobriram que a estrutura da proteína APOE nas placas cerebrais é diferente daquela da proteína APOE no sangue.
“O anticorpo HAE-4 reconheceu apenas a forma encontrada anexada às placas no cérebro”, explica o Prof. Holtzman.
Os testes de anticorpos que podem eliminar as placas já estão em andamento. No entanto, os pesquisadores apontam que muitos deles são anticorpos que se ligam à maioria das moléculas nos depósitos tóxicos. Portanto, eles podem desencadear uma reação imunológica considerável que inflama o cérebro.
O Prof. Holtzman diz que a esperança deles é que, ao usar anticorpos que se ligam apenas à proteína APOE no cérebro, eles ainda possam ter sucesso na remoção de placas, mas, por causa de "menos ativação imunológica [...] podemos não ver o lado indesejável efeitos. ”
Ele e seus colegas estão agora embarcando em novas pesquisas para descobrir anticorpos que têm o mesmo efeito que viram em ratos e são seguros para uso em humanos.
“Ao remover as placas, se começarmos cedo o suficiente, podemos ser capazes de interromper as mudanças no cérebro que resultam em esquecimento, confusão e declínio cognitivo.”
Prof. David Holtzman
Alguns dos autores declararam interesse em uma patente registrada em conjunto com a Denali Therapeutics, que ajudou a desenvolver os anticorpos e financiou parcialmente o estudo. O Prof. Holtzman também presta consultoria para a empresa, assim como para várias outras empresas de biotecnologia.
