Cientistas descobrem potencial anti-envelhecimento em medicamentos antigos
Ensaios clínicos estão em andamento para testar se a rapamicina, uma droga que tem servido como supressor imunológico por décadas, também pode tratar o câncer e a neurodegeneração. Os cientistas também estão interessados em explorar suas propriedades anti-envelhecimento.
A rapamicina recebe o nome de Rapa Nui, o termo nativo para a Ilha de Páscoa. Na década de 1960, cientistas foram à ilha em busca de novos antimicrobianos. Eles descobriram que o solo da ilha abriga bactérias que contêm "um composto com notáveis propriedades antifúngicas, imunossupressoras e antitumorais".
Por muitos anos, os cientistas acreditaram que a rapamicina exerce a maior parte de seu efeito bloqueando o alvo mecanístico apropriadamente denominado da rapamicina (mTOR). No entanto, eles também suspeitaram que a droga poderia atuar em mais do que apenas essa via de sinalização celular.
Agora, ao descobrir um segundo alvo celular para a rapamicina, um estudo recente oferece informações valiosas sobre o potencial da droga como agente neuroprotetor anti-envelhecimento.
O segundo alvo é uma proteína chamada mucolipina 1 do potencial receptor transitório (TRPML1). Visando TRPML1 parece estimular um processo de reciclagem que impede as células de entupimento com resíduos e proteínas defeituosas.
O acúmulo de proteínas defeituosas nas células é uma característica do envelhecimento. É também uma marca registrada do Alzheimer, Parkinson e outras doenças neurodegenerativas.
O estudo é trabalho de pesquisadores da Universidade de Michigan em Ann Arbor e da Universidade de Tecnologia de Zhejiang, na China. Eles relatam suas descobertas em um recente PLOS Biology papel.
O investigador principal do estudo é Haoxing Xu, que supervisiona um laboratório no Departamento de Biologia Molecular, Celular e de Desenvolvimento da Universidade de Michigan.
“A identificação de um novo alvo da rapamicina oferece uma visão sobre o desenvolvimento da próxima geração de rapamicina, que terá um efeito mais específico sobre as doenças neurodegenerativas”, disse o co-autor do estudo Wei Chen, que trabalha no laboratório de Xu.
Rapamicina e autofagia
Desde a descoberta da rapamicina, seus vários usos como supressor imunológico se estenderam desde a prevenção da rejeição imunológica de transplantes de órgãos até o revestimento de stents que sustentam artérias coronárias abertas.
A Food and Drug Administration (FDA) também aprovou vários derivados da rapamicina, ou "rapalogs", para ensaios clínicos para avaliar sua eficácia no direcionamento de células cancerosas e no tratamento de doenças neurodegenerativas. Além disso, estudos em mamíferos, moscas e outros organismos mostraram que a rapamicina pode prolongar o tempo de vida.
Quando a rapamicina bloqueia o mTOR, ela interrompe o crescimento celular. É por isso que os desenvolvedores de drogas estão interessados em seu potencial como agente anticâncer, porque o crescimento descontrolado de células é uma característica primária do câncer.
No entanto, o bloqueio de mTOR também coloca a autofagia em movimento. A autofagia é outro processo celular que limpa e recicla componentes celulares danificados e proteínas que têm o formato errado e não funcionam corretamente.
A autofagia depende de compartimentos de reciclagem de células chamados lisossomas para quebrar os resíduos em blocos de construção moleculares que a célula pode usar novamente.
“A principal função do lisossoma é manter o estado saudável da célula porque degrada as substâncias nocivas dentro da célula”, explica o co-autor do estudo Xiaoli Zhang, que também trabalha no laboratório de Xu.
“Durante condições de estresse”, ela acrescenta, “a autofagia pode levar à [...] sobrevivência das células ao degradar componentes disfuncionais e fornecer os blocos de construção das células, como aminoácidos e lipídios”.
TRPML1 e lisossomos
TRPML1 é uma proteína que fica na superfície dos lisossomos e atua como um canal para os íons de cálcio. Ele transmite sinais que controlam a função dos lisossomos.
A equipe usou um “lysosome patch clamp” para investigar o papel do TRPML1. Esta técnica altamente sofisticada permite que os pesquisadores observem o funcionamento do canal. A equipe usou culturas de células humanas e de mamíferos em seu estudo.
Usando o patch clamp, a equipe conseguiu mostrar que a rapamicina foi capaz de abrir o canal TRPML1 nos lisossomos das células independentemente do mTOR. Não importava se o mTOR estava ativo ou inativo; o efeito foi o mesmo.
Os pesquisadores também descobriram que a rapamicina não pode desencadear a autofagia em células sem TRPML1. Isso mostrou que a rapamicina precisava de TRPML1 para aumentar a autofagia.
Os autores concluem que "a identificação de TRPML1 como um alvo adicional [rapamicina], independente de mTOR, pode levar a uma melhor compreensão mecanística dos efeitos [da rapamicina] na depuração celular."
“Acreditamos que o TRPML1 lisossomal pode contribuir significativamente para os efeitos neuroprotetores e anti-envelhecimento da rapamicina”, disse Chen.
“Sem este canal, você obtém neurodegeneração. Se você estimular o canal, é anti-neurodegeneração. ”
Haoxing Xu
