A descoberta de células-tronco pode melhorar os tratamentos para leucemia e outras doenças
A incapacidade de obter células-tronco do sangue humano, ou células-tronco hematopoéticas (HSCs), para se auto-renovarem em laboratório, está impedindo o progresso no tratamento da leucemia e de outras doenças do sangue.
Agora, um novo estudo da Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA) sugere que a resposta pode estar em uma proteína específica - a ativação da qual pode expandir muito os HSCs na cultura.
A equipe da UCLA descobriu que uma proteína chamada MLLT3 é um regulador chave da função HSC. A proteína está presente em altos níveis nas HSCs de fetos humanos, recém-nascidos e adultos. No entanto, HSCs em cultura têm baixos níveis de MLLT3.
Em um recente Natureza Em papel, os pesquisadores relatam como a manipulação do gene responsável por fazer a proteína levou a uma "expansão de mais de 12 vezes dos HSCs transplantáveis".
A autora sênior do estudo é Hanna K. A. Mikkola, professora de biologia molecular, celular e do desenvolvimento na UCLA. Ela estuda HSCs há mais de 20 anos.
“Embora tenhamos aprendido muito sobre a biologia dessas células ao longo dos anos”, diz Mikkola, “um desafio-chave permaneceu: fazer [HSCs] se auto-renovarem no laboratório”.
“Temos que superar esse obstáculo para fazer o campo avançar”, acrescenta.
HSCs precisam de uma capacidade poderosa de auto-replicação
Todos os tecidos e células do corpo dependem das células sanguíneas para nutrição e proteção. Para cumprir uma tarefa tão implacável e onerosa, as células sanguíneas devem ser capazes de se reabastecer. Em adultos, as células do sangue e as células da pele têm a maior capacidade de reposição de qualquer tecido.
A tarefa de produzir novas células sanguíneas cabe aos HSCs. Todos os dias, o corpo humano produz bilhões de novas células sanguíneas, graças às HSCs, que também produzem células do sistema imunológico.
HSCs residem na medula óssea, onde se auto-renovam e amadurecem em diferentes tipos de sangue e células imunológicas.
Pessoas com certas doenças do sangue ou do sistema imunológico - como leucemia - precisam de novos suprimentos de HSCs para fazer novas células. Por décadas, os médicos usaram transplantes de medula óssea para aumentar seus suprimentos.
No entanto, existem limites para a extensão em que os transplantes de medula óssea podem oferecer uma solução. Por exemplo, nem sempre é possível encontrar um doador compatível, ou o corpo do receptor pode rejeitar as células transplantadas.
Outro problema que pode surgir é que o número de HSCs transplantados pode não ser suficiente para gerar sangue ou células imunológicas suficientes para tratar a doença.
O problema com HSCs cultivados
Os cientistas tentaram cultivar HSCs em laboratório como uma alternativa aos transplantes de medula óssea. No entanto, várias tentativas de transplante de HSCs em cultura atingiram um problema comum: os HSCs que os cientistas removeram da medula óssea logo perdem sua capacidade de autorrenovação em cultura.
Uma vez que os HSCs perdem a capacidade de fazer novas cópias de si mesmos, o único futuro que eles têm é se diferenciar em células especializadas ou morrer.
Para o novo estudo, a Prof. Mikkola e sua equipe analisaram o que aconteceu com os genes quando os HSCs perderam sua capacidade de se auto-renovar em laboratório.
Eles viram que alguns genes se desligaram quando isso aconteceu. Os genes que se desligaram variaram de acordo com os tipos de células que os HSCs formaram.
Para dar uma olhada mais de perto, a equipe gerou células semelhantes a HSC a partir de células-tronco pluripotentes adultas que não podiam se auto-replicar e, então, observaram sua atividade genética.
Este experimento mostrou que havia uma forte ligação entre a capacidade de auto-renovação dos HSCs e a atividade do MLLT3 gene.
Ativo MLLT3 é uma condição necessária
Parece que a alta expressão de MLLT3 garante um suprimento abundante de sua proteína, que carrega as instruções necessárias para que os HSCs se auto-renovem.
A proteína ajuda a máquina do HSC a continuar trabalhando enquanto a célula faz uma cópia de si mesma.
Outras experiências revelaram que a inserção de um ativo MLLT3 gene no núcleo de HSCs em cultura de laboratório aumentou sua capacidade de autorreplicação por um fator de 12.
“Se pensarmos na quantidade de células-tronco do sangue necessárias para tratar um paciente, esse é um número significativo.”
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Outros estudos que tentaram fazer com que os HSCs se auto-renovassem em cultura usaram moléculas pequenas. No entanto, a Prof. Mikkola e sua equipe tiveram problemas com essa abordagem.
Eles descobriram que as células não eram capazes de manter os níveis da proteína MLLT3 e não funcionavam bem quando a equipe as transplantou para ratos.
Combinando os dois métodos
A equipe descobriu que combinar o método da pequena molécula com MLLT3 a ativação do gene gerou HSCs que se integraram adequadamente à medula óssea em camundongos.
Esses HSCs também produziram todos os tipos corretos de células sanguíneas e mantiveram sua capacidade de auto-renovação.
Uma preocupação que os cientistas têm sobre a produção de HSCs transplantáveis em laboratório é garantir que funcionem corretamente quando estiverem no corpo.
Os HSCs devem ser capazes de se auto-replicar no ritmo certo e não devem adquirir mutações que possam levar a doenças como a leucemia.
Parece que garantir níveis estáveis de proteína MLLT3 atende a esses requisitos.
Os pesquisadores agora estão trabalhando em métodos de manipulação MLLT3 com mais segurança e facilidade.
