'Química espontânea' pode levar ao mal de Alzheimer
Apesar de décadas de pesquisa, a doença de Alzheimer ainda guarda muitos mistérios. Um estudo recente pergunta se as mudanças espontâneas na química das proteínas podem ajudar a explicar as características neurológicas do Alzheimer.
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência; atualmente afeta cerca de 5,5 milhões de pessoas nos Estados Unidos.
Do jeito que está, não há cura, e os pesquisadores ainda estão tentando entender o que faz o Alzheimer funcionar.
O foco principal da pesquisa médica tem sido placas e emaranhados, os marcadores baseados em proteínas do cérebro de Alzheimer.
Um artigo recente, publicado em ACS Central Science, pergunta se esses recursos podem ocorrer devido ao que eles chamam de "química espontânea".
Placas e emaranhados
As placas consistem em uma proteína chamada beta-amilóide. Normalmente, essa proteína é eliminada pelas células, mas no cérebro do Alzheimer, ela se aglomera em grupos entre as células nervosas.
Uma proteína chamada tau forma emaranhados neurofibrilares, que se desenvolvem dentro das células cerebrais. Tau está associada a microtúbulos, que são estruturas tubulares longas e finas que fornecem suporte para a célula.
Na doença de Alzheimer, a tau é alterada e os microtúbulos não podem se formar corretamente; em vez disso, eles formam filamentos torcidos.
Apesar de uma compreensão relativamente boa dos marcadores de proteína da doença de Alzheimer, ainda não está claro por que eles se desenvolvem.
Como o Prof. Ryan R. Julian, o pesquisador principal do estudo atual, explica: "A teoria dominante, com base no acúmulo de beta-amilóide, existe há décadas, e dezenas de ensaios clínicos baseados nessa teoria foram tentados, mas todos falharam. ”
Armazenamento lisossomal
Embora placas e emaranhados sejam nomes quase familiares, outro aspecto da doença de Alzheimer é menos conhecido: o armazenamento lisossomal.
Os lisossomos, encontrados dentro das células, são essencialmente bolsas de enzimas. Eles agem como um sistema de eliminação de resíduos celulares, cortando proteínas velhas ou quebradas e enviando as partes componentes para serem recicladas.
Às vezes, os lisossomas falham - se as mutações genéticas interferirem na construção de qualquer uma de suas enzimas, isso produzirá doenças de armazenamento lisossomal.
Nessas condições raras, as proteínas entram nos lisossomas para serem quebradas, mas como a enzima relevante é defeituosa ou inexistente, as proteínas simplesmente permanecem colocadas dentro do lisossoma, impedindo-o de funcionar. A célula nota esse erro e cria um novo lisossoma. Se esse também falhar, o processo é repetido.
Com o tempo, a célula fica cheia de lisossomos defeituosos e morre. Se isso ocorre nos neurônios - que não se dividem - quando morrem, não são substituídos.
“Os cérebros de pessoas com distúrbio de armazenamento lisossomal [...] e os cérebros de pessoas com doença de Alzheimer são semelhantes em termos de armazenamento lisossomal.”
Prof. Ryan R. Julian
De acordo com os autores do estudo, essas semelhanças incluem "armazenamento prolífico de corpos lisossomais falidos, acúmulo de placas senis e formação de emaranhados neurofibrilares".
Eles continuam, "Na verdade, as imagens de microscopia eletrônica de varredura de armazenamento lisossomal (em neurônios) são virtualmente indistinguíveis entre as duas doenças."
Química sutil e espontânea
Os pesquisadores, da Universidade da Califórnia, em Riverside, acreditam que a beta-amilóide e a tau sofrem alterações químicas que impedem os lisossomas de quebrá-los; especificamente, eles sofrem isomerização ou epimerização.
Em ambas as mudanças químicas, que podem ocorrer espontaneamente, os aminoácidos que constituem as proteínas são alterados.
As mudanças são sutis, mas são suficientes para impedir que enzimas altamente específicas as quebrem. O prof. Julian explica que é “como tentar colocar uma luva canhota na mão direita”.
Mudanças químicas espontâneas são mais prováveis de ocorrer em proteínas de longa vida, como aquelas envolvidas no Alzheimer.
Embora os cientistas saibam que a beta-amilóide e a tau experimentam essas alterações, de acordo com o Prof. Julian, “ninguém jamais observou se essas modificações poderiam impedir que os lisossomos fossem capazes de quebrar as proteínas”.
É importante ressaltar que o armazenamento lisossomal ocorre antes da formação de placas, o que os autores acreditam que a disfunção do lisossoma pode estar desempenhando um papel causal.
Isômeros e epímeros
Usando espectrometria de massa e cromatografia líquida, os cientistas demonstraram que versões isomerizadas ou epimerizadas de beta-amilóide e tau, como previsto, não foram quebradas por enzimas lisossomais.
Eles também fizeram testes nos lisossomos de células vivas de camundongos. Mais uma vez, as proteínas alteradas quimicamente eram impermeáveis aos poderes enzimáticos dos lisossomos.
“As proteínas de longa vida tornam-se mais problemáticas à medida que envelhecemos e podem ser responsáveis pelo armazenamento lisossomal visto na doença de Alzheimer [...]. Se estivermos corretos, isso abriria novos caminhos para o tratamento e prevenção desta doença. ”
Prof. Ryan R. Julian
Os autores esperam que esta nova abordagem possa, um dia, gerar uma nova onda de medicamentos para Alzheimer.
O Prof. Julian acredita que o armazenamento lisossomal pode ser evitado reciclando as proteínas “para que não fiquem sentadas por tempo suficiente para passar por essas modificações químicas. Atualmente, nenhum medicamento está disponível para estimular essa reciclagem ”.
Este estudo oferece uma nova visão sobre como e por que a doença de Alzheimer pode começar. Mas, como esta é a primeira vez que um estudo investigou o armazenamento lisossomal e mudanças químicas espontâneas em tau e beta-amilóide, levará algum tempo até que leve a uma intervenção eficaz.
