Artrite reumatóide: cientistas impedem danos aos tecidos
Pessoas com artrite reumatóide têm um mecanismo defeituoso no sistema imunológico. Repará-lo pode interromper a inflamação e os danos aos tecidos que a doença inflige no tecido sinovial que reveste e protege as articulações.
Essas foram as conclusões que os cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Stanford, na Califórnia, chegaram depois de demonstrar como um composto experimental foi capaz de reparar o mecanismo defeituoso em um modelo de rato de artrite reumatóide (AR).
Um estudo que agora aparece na revista Nature Immunology relata como os pesquisadores identificaram a falha nas células T auxiliares do sistema imunológico e como isso muda seu comportamento.
A professora Cornelia M. Weyand, chefe de imunologia e reumatologia, é a autora sênior do estudo.
Ela e seus colegas explicam que, uma vez que as células T auxiliares defeituosas entram no tecido sinovial, elas convocam células imunológicas agressivas e provocam inflamação e destruição das células sinoviais normais.
Eles realizaram testes em camundongos com enxertos de tecido sinovial humano que se inflamavam após injeções de células T auxiliares de humanos com AR.
O composto experimental desligou o mecanismo defeituoso nas células T auxiliares humanas e reduziu seus efeitos inflamatórios nos camundongos.
A equipe espera iniciar testes clínicos em humanos do composto ou de um de seus derivados em breve.
Artrite reumatóide e o sistema imunológico
RA é uma doença que causa inchaço, rigidez e dor nas articulações. Outros sintomas incluem náusea, cansaço e febres ocasionais.
A doença afeta cerca de 1 em cada 100 pessoas. Embora possa atacar em qualquer idade, é mais comum em pessoas mais velhas. Além disso, as mulheres têm maior probabilidade de desenvolvê-lo do que os homens.
Os especialistas não têm certeza do que causa a AR. Eles concluíram, no entanto, que se trata de uma doença auto-imune, em que o sistema imunológico ataca o tecido saudável da mesma forma que ataca bactérias e vírus.
Na AR, o sistema imunológico ataca repetidamente a sinóvia, que é o revestimento macio das articulações que impede os ossos de se atritarem.
A destruição da sinóvia também ocorre na osteoartrite. No entanto, neste caso, o dano decorre do desgaste que acompanha o envelhecimento.
A inflamação que ocorre na AR também pode causar danos a outras partes do corpo. Pode dobrar o risco de doenças cardíacas, por exemplo.
O Prof. Weyand observa que, embora os medicamentos existentes possam aliviar os sintomas da AR, eles não retificam as células imunológicas errantes.
Ela e seus colegas aprenderam que células T auxiliares defeituosas desviam seus recursos celulares internos da produção de energia para a produção de "um exército de descendentes inflamatórios".
“Este exército celular”, explica o Prof. Weyand, “sai dos nódulos linfáticos, faz seu caminho para os tecidos sinoviais, passa a residir lá e instiga o dano inflamatório que é a marca registrada da artrite reumatóide”.
Células defeituosas desviam o uso de glicose
O estudo recente se baseia em um trabalho anterior no qual a equipe observou certas diferenças nas células T auxiliares de pessoas saudáveis e daquelas com AR.
Por exemplo, eles notaram que na AR, as células T auxiliares têm baixos níveis de ATP, que é uma molécula que todos os processos celulares usam como unidades de energia.
No entanto, apesar de terem baixos níveis de ATP, as células aberrantes enviam glicose para ajudar a fazer novos materiais celulares em vez de produzir mais ATP. A fabricação de novos materiais celulares só causa mais danos.
Em pessoas saudáveis, as células T auxiliares não se comportam assim. Isso ocorre porque quando eles detectam níveis baixos de ATP, eles desviam a glicose para a produção de mais ATP.
O mecanismo que ajuda as células T a detectar ATP baixo se baseia em uma molécula chamada AMPK, que monitora a proporção de ATP e dois dos principais produtos em que ela se divide.
Quando a proporção de ATP para esses produtos de decomposição cai abaixo de um certo nível, o AMPK aciona uma mudança que desvia a glicose da produção de materiais celulares para a produção de combustível de ATP.
“Quando sua casa está fria”, explica o Prof. Weyand, “você precisa jogar suas toras na lareira, não usá-las para construir uma nova casa em seu quintal”.
Razão por trás da falha no monitoramento de ATP
Em um estudo recente, a Profa. Weyand e sua equipe descobriram a razão pela qual o AMPK falha em monitorar o ATP corretamente em células T auxiliares em pessoas com AR.
Eles identificaram o mecanismo que ativa a AMPK. O mecanismo, que deve ocorrer na superfície dos lisossomos, envolve um pequeno grupo de substâncias químicas ligadas à AMPK.
Os lisossomos são pequenos sacos dentro das células que desempenham várias funções diferentes. Em uma função, eles agem como recicladores de detritos celulares. Eles também podem realizar várias outras tarefas devido a uma variedade de receptores, enzimas, canais e várias outras proteínas que exibem em suas membranas externas.
Uma das funções do lisossoma é permitir que a AMPK se insira em um grande complexo de proteínas em sua superfície. A partir daí, o AMPK pode desviar a glicose de volta para a produção de ATP nas células T auxiliares que caíram abaixo do limite de ATP.
Para o novo estudo, a professora Weyand e sua equipe compararam células T auxiliares de 155 pessoas com AR e o mesmo número de pessoas saudáveis. Eles também os compararam com células de indivíduos com outros tipos de doenças auto-imunes.
Eles descobriram que as células T auxiliares de pessoas com AR, aquelas com boa saúde e aquelas com outras doenças autoimunes, todas tinham a mesma quantidade de AMPK.
No entanto, a diferença era que as moléculas AMPK nas células T auxiliares da artrite reumatóide permaneceram inativas e não apareceram nas superfícies dos lisossomas.
Além disso, as moléculas de AMPK nessas amostras com AR careciam de uma característica distinta que estava presente nas amostras saudáveis e em outras amostras auto-imunes. Eles não tinham moléculas de ácido mirístico em sua extremidade posterior.
Reparando o mecanismo
Os pesquisadores descobriram que as células T auxiliares da artrite reumatóide também continham níveis muito mais baixos da enzima NMT1. Esta enzima ajuda a anexar o ácido mirístico às extremidades traseiras das proteínas.
Em uma investigação mais aprofundada, a equipe descobriu que as "caudas" do ácido mirístico ajudam a fixar a AMPK na superfície dos lisossomos.
Quando os pesquisadores aumentaram os níveis de NMT1 nas células T auxiliares reumatóides, eles descobriram que as células secretavam menos moléculas inflamatórias.
Finalmente, a equipe descobriu que o composto experimental A769662 pode ativar AMPK mesmo quando não está realmente fixado a uma superfície de lisossoma.
O composto "reverteu" a produção inflamatória das células T auxiliares da artrite reumatóide no modelo de camundongo. Também reduziu a tendência das células T auxiliares de “infiltrar e danificar o tecido sinovial humano nos camundongos”.
“Nós sabemos como essas células imunológicas alimentam seu mau comportamento. E agora mostramos que podemos reverter esse comportamento e fazer com que essas células se comportem como deveriam. ”
Prof. Cornelia M. Weyand
