'Inseticida natural' mata células de câncer de próstata avançado
Uma das características do câncer de próstata avançado é um gene supressor de tumor PTEN defeituoso. Agora, depois de rastrear compostos para seu efeito em células sem PTEN, os cientistas descobriram que um inseticida natural chamado deguelin pode matar essas células interrompendo seu suprimento de energia.
Deguelin pertence a uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores mitocondriais. As drogas bloqueiam a ação das mitocôndrias.
As mitocôndrias são os minúsculos compartimentos dentro das células que convertem a glicose na célula em moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), que servem como unidades de energia para alimentar os vários funcionamentos da célula.
Cientistas do Cold Spring Harbor Laboratory, em Nova York, descobriram que o tratamento de células sem PTEN com alguns tipos de inibidor mitocondrial fazia com que as células usassem a glicose de seu ambiente para produzir ATP e transportá-la para suas mitocôndrias para preservá-las.
É como se as células sem PTEN, explica o líder do estudo Lloyd Trotman, professor do Cold Spring Harbor Laboratory, fossem levadas a “consumir grandes quantidades de glicose” para ajudar a sobrevivência de suas mitocôndrias. Eles fazem isso a ponto de ficarem sem combustível e morrerem.
Os pesquisadores descrevem seu trabalho - que incluiu o uso de um modelo genético de camundongo de câncer de próstata metastático que foi desenvolvido pelo grupo do Prof. Trotman - em um artigo agora publicado na revista Relatórios de Célula.
Eles sugerem que suas descobertas mostram que, na dose certa, certos inibidores mitocondriais como a deguelina - e outro que eles identificaram chamado rotenona - podem ser capazes de matar as células do câncer de próstata sem prejudicar as células saudáveis.
No entanto, eles também observam que o momento e as condições devem ser adequados - por exemplo, o medicamento não funcionaria se os níveis de glicose estivessem altos.
“A esperança é”, explica o Prof. Trotman, “que a administração cuidadosamente cronometrada dessas drogas possa gerar uma janela muito melhor de morte seletiva”.
Câncer de próstata e supressores de tumor
Depois do câncer de pele, o câncer de próstata é o câncer mais comum em homens nos Estados Unidos, onde, em 2017, cerca de 161.360 pessoas descobriram que tinham a doença.
Na grande maioria dos casos, o câncer de próstata é diagnosticado antes que a doença comece a se espalhar. Enquanto o câncer está neste estado localizado, é muito mais fácil de tratar, e a taxa de sobrevivência de 5 anos está perto de 100 por cento.
No entanto, depois que o câncer se torna metastático - ou seja, se espalha e cria novos tumores em outras partes do corpo - é muito mais difícil de tratar.
Para homens com diagnóstico de câncer de próstata metastático ou avançado, a taxa média de sobrevida em 5 anos é de 29%.
Em seu estudo, os autores observam que uma “marca registrada do câncer de próstata avançado” é que dois genes supressores de tumor - PTEN e p53 - não funcionam corretamente porque estão mutados.
Quando os genes supressores de tumor funcionam corretamente, eles “desaceleram a divisão celular”, reparam o DNA quebrado e desencadeiam a morte celular programada.
Genes supressores de tumor defeituosos, por outro lado, deixam de realizar essas funções e dão origem a células defeituosas que podem crescer incontrolavelmente e causar câncer.
Deguelin parou a progressão do câncer
O Prof. Trotman e colegas sugerem que, dos 3 milhões de homens nos EUA que têm câncer de próstata, "cerca de 100.000 carregam câncer com co-mutação de [PTEN e p53]."
Isso os “levou” a procurar drogas que pudessem funcionar especificamente contra o câncer de próstata que carrega PTEN mutado e p53.
No entanto, como “vários estudos” mostraram que a perda apenas de p53 não dá origem ao câncer de próstata, eles decidiram se concentrar no PTEN.
Os pesquisadores começaram o estudo executando uma série de experimentos usando células com e sem PTEN.
Eles descobriram que a deguelina tinha a capacidade de matar os dois tipos de células, mas a dose necessária para matar as células com PTEN (o modelo de célula normal) era 500 vezes maior do que a dose necessária para matar as células sem PTEN (o modelo de célula cancerosa).
Eles também descobriram que a droga tinha um efeito muito mais forte nas células sem PTEN porque suas mitocôndrias estavam consumindo ATP "em vez de produzi-lo".
“Isso é exatamente o oposto”, diz o Prof. Trotman, “do que as mitocôndrias deveriam estar fazendo. As mitocôndrias devem gerar ATP para o resto da célula. ”
Finalmente, quando eles testaram deguelin em seu modelo de camundongo de câncer de próstata metastático "letal", os pesquisadores descobriram que ele parou o progresso do câncer.
A droga requer baixos níveis de glicose
Os pesquisadores sugerem que a "vulnerabilidade" que suas descobertas identificaram em células deficientes em PTEN pode abrir caminho para o "direcionamento altamente seletivo de câncer de próstata incurável" usando inibidores mitocondriais.
A metformina, o medicamento amplamente prescrito para o diabetes, também é um inibidor mitocondrial e já está sendo testado em ensaios clínicos como um tratamento anticâncer.
Os autores observam que, no caso do câncer de próstata, o tratamento com metformina parece reduzir as mortes por doenças, mas não a incidência.
“Isso sugere”, acrescentam, “que a metformina pode ter como alvo preferencial o agressivo [câncer de próstata]”, e atualmente existem ensaios tentando descobrir isso. Eles propõem que suas novas descobertas “contribuam para esses esforços”.
No entanto, eles observam que seu estudo também sugere que uma das condições necessárias para que os inibidores mitocondriais tenham o poder de "morte seletiva máxima" é o "esgotamento dos suprimentos de glicose das células tumorais".
Isso indicaria a necessidade de um cenário de tratamento oposto ao do diabetes, no qual a metformina é administrada logo após uma refeição, quando os níveis de glicose no sangue estão altos.
Os autores concluem:
“Em vez disso, nossos resultados sugerem que uma maior seletividade pode ser alcançada se os medicamentos forem administrados quando os níveis de glicose no sangue estiverem baixos”.
