Como o 'gêmeo do mal' de uma proteína promove o crescimento do câncer?
A proteína p53 desempenha um papel importante na prevenção da formação e disseminação do câncer, mas uma versão mutante dela desfaz facilmente todo o seu bom trabalho. Um novo estudo investiga como isso acontece e analisa as implicações clínicas dessa interação.
O p53 O gene promove a expressão da proteína p53, que ajuda a manter a saúde celular e tem papel protetor contra a formação do câncer.
No entanto, os pesquisadores descobriram que muitas formas de câncer humano apresentam mutações na proteína p53.
Recentemente, especialistas do Walter e Eliza Hall Institute of Medical Research em Melbourne e da University of Melbourne, ambos na Austrália, estudaram o papel da p53 mutada no desenvolvimento do câncer.
O Dr. Brandon Aubrey, o Prof. Andreas Strasser, a Dra. Gemma Kelly, o Prof. Gordon Smyth e o Dr. Yunshun Chen conduziram este estudo complexo, cujas descobertas agora aparecem na revista Genes e Desenvolvimento.
“[A proteína] p53 desempenha um papel crítico em muitas vias que previnem o câncer, como reparar DNA ou matar células se elas apresentarem danos irreparáveis ao DNA”, explica o Dr. Kelly.
“Defeitos genéticos no p53 são encontrados em metade de todos os cânceres humanos, mas exatamente como essas mudanças interrompem a função do p53 é um mistério”, acrescenta ela.
‘As proteínas mutantes são astutas’
Proteínas p53 saudáveis protegem o corpo contra o câncer salvaguardando a saúde das células e reparando qualquer dano ao DNA que poderia levar ao desenvolvimento do câncer ou simplesmente destruindo as células que estão além do reparo.
Normalmente, observa o Dr. Kelly, cada célula carrega duas cópias do p53 gene. Às vezes, no entanto, uma dessas cópias pode sofrer mutação, levando à produção de proteínas p53 anormais.
“No início do desenvolvimento do câncer, uma cópia do gene pode sofrer uma mudança repentina e permanente por meio de mutação, enquanto a outra cópia do gene permanece normal. Isso faz com que a célula faça uma mistura das versões normal e mutante da proteína p53 ”, explica o pesquisador.
Em seu estudo, os cientistas descobriram que a proteína p53 mutante bloqueia a atividade protetora da proteína p53 normal.
“Descobrimos que a proteína p53 mutante pode se ligar e‘ atacar ’a proteína p53 normal, impedindo-a de desempenhar funções de proteção, como reparo de DNA”, diz o Dr. Kelly. “[Isso] torna a célula mais propensa a sofrer mais mudanças genéticas que aceleram o desenvolvimento do tumor.”
No entanto, todo o quadro é muito mais complexo. Acontece que o p53 mutante não impede o p53 normal de realizar todas as suas atividades normais. Em vez disso, o “gêmeo do mal” apenas bloqueia certos caminhos, de modo que o p53 normal não é mais capaz de defender a saúde celular, mas ainda pode “alimentar” tumores cancerosos assim que eles aparecem.
“As proteínas mutantes são astutas: embora impeçam o p53 de ativar as vias que protegem contra o câncer, elas ainda permitem que o p53 ative as vias que promovem o crescimento do tumor. O papel do p53 no câncer é claramente mais complicado do que esperávamos. ”
Dra. Gemma Kelly
Não está claro como o p53 funciona dentro de tumores
“Os cientistas têm debatido como o mutante p53 contribui para o desenvolvimento do câncer há décadas”, observa o Prof. Strasser. “Um campo argumenta que o mutante p53 atua‘ atacando ’a proteína normal e bloqueando seus papéis protetores naturais. O outro campo argumenta que o p53 mutante se torna ‘desonesto’ e desempenha novas funções que promovem o desenvolvimento do tumor ”, diz ele.
As descobertas do estudo agora trazem a comunidade científica muito mais perto de compreender como o p53 mutante apóia o crescimento do câncer, mostrando que o fator chave é sua interação com seu "duplo" protetor.
“Nosso trabalho”, acrescenta o Prof. Strasser, “mostra claramente que durante o desenvolvimento do câncer, o‘ combate ’do p53 normal é mais significativo. Isso desativa seletivamente certas funções, mas não todas as funções normais de p53. ”
No entanto, os pesquisadores admitem que terão que realizar mais estudos para entender como o p53 funciona em tumores cancerígenos já estabelecidos, pois isso terá um papel importante no desenvolvimento de melhores terapias no futuro.
“Tumores estabelecidos muitas vezes perdem a cópia normal de seus p53 gene e apenas produzem a proteína p53 mutante ”, explica o Dr. Kelly.
“Se o p53 mutante atua atacando o p53 normal, então ele pode não mais desempenhar um papel em tumores estabelecidos onde nenhum p53 normal é produzido”, ela especula, observando: “Isso significaria que as drogas que bloqueiam o p53 mutante não teriam nenhum benefício clínico. ”
“Por outro lado,” ela diz, “se o mutante p53 tem novas atividades promotoras de câncer próprias em tumores estabelecidos, então um medicamento que bloqueia especificamente o mutante p53 poderia ser benéfico para o tratamento de milhares de pacientes”.
