Como as diferenças genéticas afetam o risco de transtorno bipolar?
Novos insights de um estudo recente da genética e da biologia do transtorno bipolar podem melhorar o diagnóstico e o tratamento da doença debilitante.
Assim concluíram os cientistas do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) em Cambridge, que realizaram a nova pesquisa.
Em trabalho anterior, eles já haviam mostrado que uma proteína chamada gene da plasticidade candidata 2 (CPG2) ajuda a regular a força das sinapses nos circuitos cerebrais. As sinapses são os conectores através dos quais as células nervosas, ou neurônios, transmitem sinais químicos entre si.
Na pesquisa mais recente, os pesquisadores descobriram que os cérebros de pessoas com transtorno bipolar continham níveis anormalmente baixos de CPG2.
Eles também ligaram variantes específicas no gene para CPG2 à disfunção nas sinapses. Essas mesmas diferenças genéticas ocorrem em pessoas com transtorno bipolar.
A equipe relata as descobertas em um artigo que agora aparece no jornal Psiquiatria Molecular.
“É uma situação rara”, diz a autora sênior do estudo Elly Nedivi, que é professora dos departamentos de Biologia e Cérebro e Ciências Cognitivas do MIT, “em que as pessoas foram capazes de vincular mutações geneticamente associadas com risco aumentado de transtorno mental a a disfunção celular subjacente. ”
“Para o transtorno bipolar, este pode ser o único”, acrescenta ela.
Ela e seus colegas não estão sugerindo que as variantes do gene que descobriram realmente causem o transtorno bipolar.
O que eles estão propondo, no entanto, é que essas diferenças genéticas específicas podem tornar as pessoas mais suscetíveis ao transtorno bipolar.
Em modelos de laboratório, por exemplo, eles às vezes observavam disfunção de sinapses com variantes combinadas, em vez de únicas.
Bipolar e papel do CPG2 nas sinapses
De acordo com o Instituto Nacional de Saúde Mental, cerca de 4,4% dos adultos nos Estados Unidos terão transtorno bipolar em algum momento de suas vidas.
Pessoas com transtorno bipolar experimentam episódios de mania e depressão que provocam mudanças extremas no humor, nos níveis de atividade e na energia.
Os episódios são muito mais graves do que os “altos e baixos” que afetam a maioria das pessoas. Eles podem tornar muito difícil realizar as tarefas diárias, conviver com as pessoas, estudar e seguir uma carreira.
O transtorno bipolar é uma das principais causas de incapacidade e altas taxas de morte por suicídio. Os medicamentos nem sempre funcionam e nem todas as pessoas com doença bipolar terão uma recuperação completa entre os episódios.
Prof. Nedivi e sua equipe têm estudado sinapses por muitos anos.
Eles descobriram que o CPG2 influencia a força sináptica, ajudando a regular o número de receptores para os sinais químicos que passam entre os neurônios.
CPG2 baixo associado ao transtorno bipolar
O gene que contém as instruções para fazer CPG2 é Spectrin Repeat Containing Nuclear Envelope Protein 1 (SYNE1).
Ao saber que os estudos ligaram variantes em SYNE1 Ao aumentar o risco de transtorno bipolar, a equipe decidiu investigar a biologia subjacente à luz de suas próprias descobertas sobre o CPG2.
Os pesquisadores começaram examinando o tecido cerebral post-mortem de vários bancos de cérebro.
As amostras vieram de pessoas que receberam um diagnóstico de transtorno bipolar ou outras condições psiquiátricas que compartilham alguns de seus sintomas, como esquizofrenia ou depressão grave. Eles também examinaram amostras de indivíduos que não apresentavam nenhuma dessas condições.
Os exames revelaram que apenas o tecido cerebral de pessoas com transtorno bipolar continha significativamente menos CPG2.
As amostras bipolares não mostraram níveis mais baixos de outras proteínas conhecidas por desempenhar um papel nas funções sinápticas: apenas CPG2 foi menor.
“Nossas descobertas”, escrevem os autores, “mostram uma correlação específica entre os baixos níveis de CPG2 e a incidência de [transtorno bipolar] que não é compartilhada com pacientes com esquizofrenia ou depressão maior”.
Pesquisar links para SYNE1 variantes
Os pesquisadores então usaram ferramentas de sequenciamento profundo para pesquisar SYNE1 variantes nas amostras de tecido cerebral bipolar que mostraram níveis reduzidos de CPG2.
Eles concentraram seus esforços nas regiões do gene que controlam a expressão de CPG2 e, portanto, a quantidade que as células produzem.
Em um exercício separado, eles também pesquisaram arquivos genômicos para identificar variantes em regiões de codificação CPG2 de SYNE1. As diferenças nesta codificação podem afetar a estrutura e a função da proteína.
Em experimentos com neurônios em cultura, a equipe examinou os efeitos celulares de ambos os tipos de variantes: aqueles na região de alteração da expressão de CPG2 de SYNE1 e aqueles na região de codificação para a proteína.
Efeitos de variantes simples e combinadas
Os resultados mostraram que algumas variantes do gene que alteram a expressão não tiveram efeito no nível de CPG2, enquanto outras o alteraram significativamente.
A equipe também encontrou dois exemplos de variantes emparelhadas que reduziram a expressão de CPG2, mas que não tiveram efeito como variantes únicas.
Houve também uma série de resultados nos experimentos com variantes codificadoras de proteínas. Estes identificados SYNE1 diferenças que alteraram a estrutura ou função do CPG2 de maneiras específicas.
Por exemplo, um SYNE1 variante reduziu a capacidade do CPG2 de se ligar às “espinhas” que contêm sinapses excitatórias, enquanto outra prejudicou o ciclo de receptores nas sinapses.
As descobertas revelam o quão específico SYNE1 diferenças que ocorrem em pessoas com transtorno bipolar podem perturbar a função de uma proteína que desempenha um papel fundamental nas conexões dos circuitos cerebrais.
Mais pesquisas são necessárias agora para determinar como o transtorno bipolar pode se desenvolver a partir de tais rupturas celulares.
A professora Nedivi e sua equipe estão planejando examinar o efeito de algumas das variantes no comportamento dos animais. Eles também querem examinar mais de perto alguns dos processos celulares interrompidos e como eles podem corrigi-los.
Paralelamente a esses estudos, eles continuarão a investigar amostras humanas para descobrir mais sobre as variantes específicas do gene e suas ligações com o risco e o desenvolvimento do transtorno bipolar.
