Como os vírus antigos causam esclerose múltipla e outras doenças neurológicas?
Vírus antigos deixaram rastros em nosso DNA. Os pesquisadores acreditam que isso contribui para as condições neurológicas. A inibição de nossos passageiros virais pode abrir caminho para tratamentos futuros?
Elementos transponíveis, que os cientistas também chamam de transposons ou genes saltadores, são trechos de DNA que abrigam a capacidade de se mover em nosso genoma.
Os cientistas podem rastrear um tipo de transposon - retrovírus endógenos humanos (HERVs) - para retrovírus antigos que se inseriram no genoma humano milhões de anos atrás. Os HERVs constituem cerca de 8% do nosso DNA.
Alguns HERVs desempenham funções cruciais durante processos como o desenvolvimento embrionário. Mas a maioria dos HERVs permanece adormecida, silenciada por modificações no DNA.
No entanto, em um artigo de revisão recente em Fronteiras em genética, pesquisadores da Heinrich Heine University em Dusseldorf, Alemanha, detalham como alguns HERVs podem ser reativados e causar estragos em nosso cérebro e sistema nervoso central.
HERVs em doenças neurológicas
Em 1989, Hervé Perron, então na Universidade de Grenoble, na França, foi o primeiro a identificar a presença de partículas virais em culturas de células isoladas do líquido cefalorraquidiano (LCR) de uma pessoa com esclerose múltipla (EM). Mais tarde, ele descobriu que estes se originavam de um transposon chamado HERV-W.
A ativação deste HERV dormente resulta em uma reação imunológica. O RNA e a proteína do envelope HERV-W (ENV) estão presentes em níveis crescentes no soro e no SFC de pessoas com EM, mas apenas raramente naquelas sem a doença.
“Vinculando essa reativação de HERV a ataques autoimunes em MS, descobriu-se que as proteínas de HERV podem desencadear uma resposta imunológica contra a mielina, que desencadeia doenças semelhantes à MS em modelos de camundongos”, explica Patrick Kuery, professor de neurodegeneração e autor sênior da revisão.
Vários gatilhos podem reativar HERVs. Um deles é a infecção por vírus comuns, como o vírus Epstein-Barr, que causa mononucleose infecciosa, e outros membros da família do vírus do herpes.
A pesquisa também sugere que mediadores do sistema imunológico e fatores ambientais, como dieta e medicamentos, podem reativar os HERVs, embora haja evidências limitadas neste momento.
MS não é a única doença neurológica em que os cientistas suspeitam do envolvimento de HERV. Vários estudos implicaram a reativação do HERV-K na esclerose lateral amiotrófica (ELA), uma forma de doença do neurônio motor.
Quando se trata de esquizofrenia, o caso é menos claro.
“Foi relatado que as proteínas HERV aumentam a expressão de genes ligados à esquizofrenia em células cerebrais humanas em cultura”, explica Kuery. “No entanto, estudos sobre esquizofrenia [pacientes] mostram mudanças inconsistentes na expressão de HERV no sangue, LCR e tecido cerebral post-mortem em comparação com controles saudáveis.”
A desativação do HERV pode melhorar a MS?
Na EM, o sistema imunológico ataca a mielina, a camada protetora que reveste muitos neurônios do sistema nervoso central.
Reparar esse dano da mielina, permitindo que as células do SNC remielinizem os neurônios, pode ser uma estratégia eficaz para tratar a EM.
Desde a identificação de HERV-W em pacientes com esclerose múltipla, Perron co-fundou a empresa farmacêutica GeNeuro e desenvolveu um anticorpo monoclonal chamado GNbAC1 que tem como alvo a proteína HERV-W ENV. Os cientistas estão testando o anticorpo em ensaios clínicos.
Em um artigo recente publicado em Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos, Kuery, Perron e colegas investigaram mais profundamente o mecanismo que liga o HERV-W ao MS.
A equipe encontrou células que continham a proteína HERV-W ENV nas proximidades de neurônios no tecido cerebral de pacientes com esclerose múltipla, particularmente em áreas que continham lesões crônicas e agudas de esclerose múltipla.
O Dr. Tobias Derfuss, professor de neuroimunologia clínica na Universidade de Basel, na Suíça, foi o principal investigador de um dos ensaios clínicos que investigam o uso de GNbAC1 em MS e membro do comitê diretor de um outro ensaio.
Escrevendo em Avanços terapêuticos em doenças neurológicas, Dr. Derfuss comenta: “Esta abordagem de tratamento de GNbAC1 e o conceito de uma fisiopatologia associada a HERV em MS permanecem controversos.”
Ele explica que os resultados dos ensaios clínicos que investigam o GNbAC1 para o tratamento da esclerose múltipla indicam que o anticorpo não impede o sistema imunológico de atacar a mielina, ou seja, não previne a esclerose múltipla.
O anticorpo pode, por outro lado, iniciar a remielinização.
“Os dados farmacodinâmicos e de imagem não revelam quaisquer efeitos imunomoduladores do GNbAC1. As alterações de ressonância magnética durante um estudo de fase IIb com GNbAC1 são compatíveis com remielinização. ”
Dr. Tobias Derfuss
MS é uma doença complexa e os cientistas não entendem totalmente a biologia dos HERVs. Uma terapêutica modificadora de HERV pode revelar-se um tratamento promissor para pessoas que vivem com EM, mas seu verdadeiro potencial ainda está para ser visto.
