Micróbios intestinais podem estimular o sistema imunológico a atacar o câncer
Um estudo mundial identificou bactérias intestinais que podem aumentar a capacidade do sistema imunológico de combater tumores. A descoberta deve ajudar a melhorar e personalizar os tratamentos de imunoterapia para o câncer.
A imunoterapia é um termo geral para tratamentos que aumentam a capacidade do próprio corpo de combater doenças.
Um desses tratamentos usa medicamentos chamados inibidores do ponto de controle imunológico.
Eles bloqueiam as proteínas que as células cancerosas produzem e que as protegem do ataque das células do sistema imunológico.
No entanto, nem todos os casos de câncer respondem ao tratamento com inibidores do ponto de controle imunológico, e os medicamentos também podem causar efeitos colaterais graves.
O novo Nature Communications estudo revela informações que devem ajudar a identificar quais pessoas têm maior probabilidade de se beneficiar do tratamento com inibidores do ponto de controle imunológico.
A informação diz respeito aos mecanismos moleculares pelos quais as bactérias intestinais interagem com o sistema imunológico para influenciar sua capacidade de combater o câncer.
O Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute em La Jolla, CA, liderou a grande equipe internacional que trabalhou no estudo, que também envolveu a colaboração com três hospitais.
Bactéria intestinal, sistema imunológico e melanoma
Thomas Gajewski é professor de imunoterapia contra o câncer na Universidade de Chicago, IL, e não esteve envolvido na investigação. Ele o descreve como "um passo importante" para expandir "o número de pessoas que se beneficiam da imunoterapia".
Os pesquisadores identificaram 11 cepas de bactérias intestinais cuja interação com o sistema imunológico ajudou a desacelerar o crescimento de tumores de melanoma em camundongos.
Além disso, eles destacaram uma via de sinalização chamada resposta proteica desdobrada (UPR) como um elo principal entre as bactérias intestinais e a capacidade de combate antitumoral do sistema imunológico.
UPR é um processo celular que ajuda a manter as populações de proteínas estáveis e saudáveis eliminando aquelas que o estresse celular fez com que dobrassem incorretamente.
Os pesquisadores descobriram que a atividade UPR foi menor em pessoas com melanoma cujo câncer responde a inibidores do ponto de controle imunológico.
Eles sugerem que isso destaca a atividade UPR como um marcador potencial para selecionar pessoas com melanoma que são mais propensas a se beneficiar da terapia de ponto de verificação imunológico.
“Esses resultados”, diz o autor sênior do estudo Ze'ev Ronai, professor da Sanford Burnham Prebys, “[...] identificam uma coleção de cepas bacterianas que podem ativar a imunidade antitumoral e biomarcadores que podem ser usados para estratificar pessoas com melanoma para tratamento com inibidores de checkpoint selecionados. ”
Necessidade de melhorar a terapia com inibidor de checkpoint
Embora muito mais raro do que a maioria dos tipos de câncer de pele, o melanoma tem maior probabilidade de invadir os tecidos próximos e se espalhar para outras partes do corpo. Sua tendência a se espalhar torna o melanoma um câncer sério e potencialmente fatal.
De acordo com a American Cancer Society (ACS), o melanoma é responsável por cerca de 1 por cento de todos os cânceres de pele, mas é responsável pela maioria das mortes por câncer de pele nos Estados Unidos.
A ACS estima que durante 2019, cerca de 96.480 pessoas descobrirão que têm melanoma e 7.230 pessoas morrerão de câncer de pele nos EUA.
O tratamento com inibidores do ponto de controle imunológico teve um efeito dramático na melhoria das taxas de sobrevivência de pessoas com melanoma, mas o câncer ainda tem um alto risco de causar morte depois de se espalhar.
Mesmo quando os médicos combinam a terapia de ponto de controle imunológico com outros tratamentos, eles funcionam apenas para cerca de metade dos casos. Além disso, as pessoas com câncer responsivo ainda podem apresentar reações autoimunes, duração limitada da resposta e até mesmo resistência à terapia.
O estudo recente aumenta as evidências de que os micróbios intestinais podem influenciar a eficácia da imunoterapia. Pesquisas anteriores mostraram, por exemplo, que algumas cepas de bactérias intestinais podem aumentar a eficácia do tratamento, enquanto certos antibióticos e probióticos podem reduzi-la.
Modelo de mouse útil
Para sua investigação, o Prof. Ronai e seus colegas usaram camundongos sem a proteína RING finger 5 (RNF5), que ajuda as células a remover proteínas incorretamente dobradas.
Eles descobriram que esses ratos poderiam impedir o crescimento do tumor de melanoma, desde que seus sistemas imunológicos e as populações de micróbios intestinais estivessem saudáveis e intactas.
No entanto, se eles alojaram os camundongos sem RNF5 com camundongos que não careciam da proteína, ou se os trataram com antibióticos, os animais perderam sua capacidade de lutar contra os tumores de melanoma. Isso demonstrou que os micróbios intestinais desempenham um papel fundamental nas defesas imunológicas antitumorais.
Investigações posteriores revelaram o envolvimento de vários componentes do sistema imunológico no intestino e a redução da UPR nas células imunológicas e intestinais foi suficiente para ativar as células imunológicas.
Usando técnicas avançadas, a equipe viu que os camundongos silenciados com RNF5 tinham populações maiores de 11 cepas de bactérias. Quando eles transplantaram essas cepas para camundongos livres de germes sem bactérias intestinais, eles desencadearam uma resposta antitumoral e reduziram o crescimento do tumor melanoma.
Em um conjunto final de testes, a equipe confirmou os resultados em amostras de tecido de três grupos separados de pessoas com melanoma que receberam tratamento com inibidores de checkpoint.
Esses testes revelaram que a resposta ao tratamento se correlacionou com os níveis dos componentes da UPR, o que sugere que estes poderiam servir como biomarcadores potenciais para prever quem teria maior probabilidade de se beneficiar com a imunoterapia.
Os pesquisadores agora planejam identificar as moléculas antitumorais que as bactérias intestinais produzem.Eles então pretendem testar os poderes antitumorais das moléculas e descobrir quais probióticos podem aumentar sua eficácia em pessoas com melanoma.
O Prof. Ronai diz que há também um outro ângulo que eles desejam explorar. Durante o estudo, eles notaram como camundongos sem RNF5 eram mais suscetíveis à inflamação intestinal. Este também é um efeito colateral em algumas terapias de checkpoint.
Talvez a equipe pudesse usar “este modelo poderoso”, acrescenta ele, para descobrir como corrigir o “equilíbrio entre autoimunidade e imunidade antitumoral” para ajudar mais pessoas a se beneficiar de imunoterapias.
“Nosso estudo estabelece uma ligação formal entre o microbioma e a imunidade antitumoral e aponta para o papel da UPR nesse processo, respondendo a uma questão há muito procurada pela área”.
Prof. Ze'ev Ronai
