Drogas experimentais podem tratar cânceres "não tratáveis"
Muitos cânceres são difíceis de tratar porque compartilham uma via de sinalização celular defeituosa que é muito difícil de direcionar. Poderia uma nova droga experimental à beira de testes em humanos ser o avanço tão necessário?
A via de sinalização celular é chamada de RAS / MAPK e influencia muitas funções celulares, incluindo crescimento, divisão e morte. Cerca de metade de todos os casos de câncer - em uma variedade de tecidos diferentes - apresentam defeitos nessa via.
Agora, pesquisadores da University of California, San Francisco (UCSF) e Revolution Medicines em Redwood City, CA, identificaram uma nova abordagem para direcionar a via RAS / MAPK, que também é chamada de via MAPK / ERK.
Em um artigo de estudo que agora está publicado na revista Nature Cell Biology, eles descrevem como uma droga experimental efetivamente "desacoplou" a via dos sinais de crescimento que chegam à célula.
O composto, que eles chamam de RMC-4550, retarda significativamente a progressão do câncer em linhagens de células de laboratório de câncer de pâncreas, pulmão, pele e cólon, bem como em tumores de pulmão humano que cresceram em camundongos.
“RAS / MAPK”, diz o autor sênior do estudo, Dr. Trever G. Bivona, oncologista clínico da UCSF Health, “é uma das vias de sinalização de câncer mais importantes, mas até agora a maioria das tentativas de desenvolver medicamentos direcionados contra essa via terminou em fracasso."
Na verdade, a busca por drogas que visem a via provou ser tão desafiadora que alguns cientistas a compararam a uma busca pelo “Santo Graal” do tratamento do câncer, observa ele.
Câncer e sinalização celular
O câncer surge quando as células crescem anormalmente e formam uma massa conhecida como tumor. O tumor pode ficar onde começou - ou seja, permanecer “in situ” - ou pode se tornar invasivo e crescer em órgãos e tecidos vizinhos.
As células também podem se desprender do tumor primário, migrar através dos vasos sanguíneos e linfáticos e estabelecer tumores secundários em outras partes do corpo. Este processo é chamado de metástase. Células de tumores metastáticos carregam as marcas do tumor primário.
À medida que os tumores crescem, eles afetam tecidos e órgãos saudáveis e, eventualmente, ameaçam sua capacidade de sustentar a vida.
Alterações nos genes e nos fatores que influenciam seu comportamento conduzem o complexo processo do câncer. Algumas alterações “mapeiam as vias de sinalização” que influenciam o crescimento, divisão, mobilidade e destino das células.
RAS / MAPK é esse caminho e começa com um sinal “upstream” que chega de fora da célula. Quando a proteína da superfície celular associada, ou receptor, detecta o sinal, ele aciona uma proteína celular interna chamada RAS.
O RAS então ativa uma série de reações moleculares que desencadeiam outras proteínas, incluindo RAF, MEK e MAPK.
O caminho é uma cascata de eventos moleculares que controlam vários processos genéticos “downstream” que promovem o crescimento ligando e desligando genes.
Enquanto isso está acontecendo, outro grupo de proteínas chamadas supressoras de tumor estão mantendo o caminho sob controle para que o crescimento não saia do controle. NF1 é uma dessas proteínas.
Visando a via RAS / MAPK
Os cânceres que envolvem a via RAS / MAPK surgem quando variantes em uma ou mais das proteínas envolvidas desestabilizam a cascata de eventos moleculares e fazem com que as células cresçam descontroladamente.
Essas variantes, ou "alterações oncogênicas", observam os autores, "impulsionam o crescimento de um amplo espectro de cânceres".
Não tem havido muito sucesso no desenvolvimento de drogas que visam defeitos específicos na própria via RAS / MAPK ou em seus resultados posteriores.
Algumas razões para isso incluem o fato de que os defeitos são difíceis de tratar com medicamentos e que os cânceres rapidamente se tornam resistentes aos medicamentos que funcionam e logo encontram uma rota alternativa através do caminho.
Por algum tempo, pensou-se que os defeitos propensos ao câncer em RAS / MAPK diziam respeito a uma ou mais das proteínas que promovem muito crescimento.
No entanto, o Dr. Bivona explica que, mais recentemente, os pesquisadores descobriram que a causa pode ser que as mutações propensas ao câncer fazem com que algumas das proteínas da cascata se tornem excessivamente sensíveis aos sinais de crescimento. Ele compara isso a “aumentar o volume” em todo o caminho.
Então, ele e seus colegas se perguntaram se bloquear a via em sua origem poderia ser uma estratégia melhor para interromper o crescimento do câncer. Isso é o que seu estudo essencialmente provou.
Visar SHP2 'desacopla' o caminho
Trabalhando com a Revolution Medicines - que financiou parcialmente o estudo e desenvolveu a droga experimental - a equipe da UCSF mostrou que poderia interromper o crescimento de vários tipos de câncer ao direcionar uma enzima chamada SHP2.
SHP2 é uma “molécula de andaime” que desempenha um papel fundamental no início da via RAS / MAK. Ele permite que a proteína receptora acione o RAS.
O bloqueio do SHP2 desacopla efetivamente o caminho dos sinais de crescimento externos.
Os pesquisadores testaram o efeito do RMC-4550 em dezenas de linhagens de células cancerosas com várias proteínas mutantes consideradas sensíveis a sinais externos de crescimento. Estes incluem mutações BRAF de classe 3, certas mutações KRAS e mutações que destroem o supressor de tumor NF1.
Eles descobriram que as células cancerosas de pele de pulmão, cólon, pâncreas e melanoma que carregam essas mutações responderam ao composto. Ele desacelerou o crescimento do câncer nessas células e, em alguns casos, até matou as células.
A droga parou ou diminuiu os tumores em camundongos
Finalmente, eles testaram a droga experimental em tumores de câncer de pulmão humano que haviam sido cultivados em camundongos. Eles usaram cinco modelos diferentes de camundongos de câncer de pulmão de células não pequenas.
Cada um dos cânceres de pulmão tinha uma das mutações que a equipe identificou nos experimentos anteriores com linha celular.
Os resultados mostraram que o composto interrompeu o crescimento do tumor ou fez com que os tumores encolhessem, com os animais experimentando "efeitos colaterais mínimos".
Existem planos para realizar testes em humanos ainda este ano para testar a eficácia e segurança de um inibidor de SHP2 chamado RMC-4630.
“Agora, pela primeira vez, achamos que temos uma estratégia geral que pode funcionar contra um subconjunto de cânceres causados por RAS / MAPK.”
Dr. Trever G. Bivona
