O direcionamento de variantes desse gene poderia ajudar a combater a doença de Alzheimer?
Os cientistas identificaram variantes de genes que parecem capazes de alterar o risco da doença de Alzheimer, alterando os níveis de uma proteína que está presente no líquido cefalorraquidiano.
Em um recente Ciência, Medicina Translacional papel, a equipe internacional descreve como as variantes no MS4A4A gene influencia o risco de doença de Alzheimer de início precoce e tardio.
As variantes do gene alteram os níveis de uma proteína chamada TREM2, que ajuda o cérebro a eliminar o excesso de amiloide e tau.
O acúmulo de excesso de proteínas amiloides e tau no cérebro são marcas registradas da doença de Alzheimer.
O mal de Alzheimer é uma doença que prejudica as comunicações no cérebro, pois danifica as células nervosas, ou neurônios, e as conexões entre eles. À medida que a doença progride, mais e mais neurônios param de funcionar e morrem.
“As descobertas apontam para uma nova estratégia terapêutica”, diz o co-autor sênior do estudo Carlos Cruchaga, Ph.D., professor de psiquiatria e diretor do Grupo de NeuroGenômica e Informática da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, MO.
Mudanças no cérebro na doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer começa em partes do cérebro que envolvem a memória. Normalmente, a doença se espalha para áreas responsáveis pelo raciocínio, comportamento social e linguagem. Eventualmente, poucas partes do cérebro permanecem intactas.
Desta forma, a doença de Alzheimer prejudica gradualmente a capacidade de uma pessoa de lembrar, pensar, manter uma conversa e viver uma vida independente.
Muitas mudanças nos processos moleculares e celulares ocorrem no cérebro à medida que a doença de Alzheimer progride. Os cientistas observaram alguns de seus resultados em amostras post mortem de tecido cerebral.
Uma característica distintiva da doença de Alzheimer é o acúmulo de proteína beta-amilóide que forma placas tóxicas entre os neurônios e os impede de funcionar adequadamente.
Outra marca registrada é o acúmulo de uma proteína chamada tau. Essa proteína se acumula dentro dos neurônios e forma emaranhados neurofibrilares que também são tóxicos. Os emaranhados de tau interrompem a capacidade dos neurônios de se comunicarem entre si.
Há evidências crescentes de que as interações complexas entre os acúmulos de tau e beta-amilóide, juntamente com outros fatores, podem ser a causa e não o subproduto da doença de Alzheimer.
TREM2 e microglia
Um dos outros fatores envolvidos na doença de Alzheimer é o papel da microglia. Os cientistas acreditam que a falha dessas células imunológicas em limpar os resíduos, como as placas beta-amilóides, contribui para a doença de Alzheimer.
Os pesquisadores têm se concentrado no TREM2 porque ele direciona a microglia para limpar as placas beta-amilóides e ajuda a reduzir a inflamação no cérebro.
Pessoas com uma variante de TREM2 que não funciona corretamente apresentam sinais de acúmulo de placas entre as células cerebrais.
No novo estudo, os pesquisadores analisaram mais de perto o TREM2 e os fatores genéticos que influenciam seu papel na doença de Alzheimer.
Eles mediram os níveis de líquido cefalorraquidiano de TREM2 em 813 idosos. Os participantes tinham em sua maioria entre 55 e 90 anos de idade e incluíam indivíduos com doença de Alzheimer, outros com diferentes níveis de comprometimento cognitivo leve e alguns sem sintomas de comprometimento cognitivo.
A equipe também realizou um estudo de associação do genoma (GWAS) do DNA dos participantes para "identificar modificadores genéticos" do líquido cefalorraquidiano TREM2.
MS4A4A variantes afetam o risco de Alzheimer
“Acontece”, diz a co-autora sênior do estudo e investigadora Celeste M. Karch, Ph.D., professora assistente do Departamento de Psiquiatria da Escola de Medicina da Universidade de Washington, “que cerca de 30% da população do estudo teve variações no MS4A4A gene que parece afetar seu risco de desenvolver a doença de Alzheimer. ”
“Algumas variantes protegeram as pessoas do Alzheimer ou as tornaram mais resistentes, enquanto outras aumentaram o risco”, acrescenta ela.
Uma investigação mais aprofundada revelou que alguns MS4A4A variantes com uma ligação a um maior risco de doença de Alzheimer tiveram uma associação com níveis mais baixos de TREM2. Em contraste, outras variantes que tinham ligações com níveis mais elevados de TREM2 pareceram proteger contra a doença.
A equipe confirmou as descobertas em amostras de DNA de um grupo separado de 580 idosos.
“Se pudermos fazer algo para aumentar os níveis da proteína TREM2 no líquido cefalorraquidiano, poderemos nos proteger contra a doença de Alzheimer ou retardar seu desenvolvimento”.
Prof. Carlos Cruchaga
