Câncer: por que os testes de drogas precisam melhorar

Os pesquisadores continuam desenvolvendo novos medicamentos para combater o câncer e, embora alguns sejam realmente eficazes, outros nunca cumprem sua promessa. Um novo estudo agora explica por que muitos medicamentos contra o câncer podem não funcionar da maneira que seus desenvolvedores pensam que funcionam. Mas dentro do problema também está a solução.

Um novo estudo descobriu que muitos novos medicamentos contra o câncer podem não funcionar como esperado.

O câncer afeta milhões de pessoas em todo o mundo e, em alguns casos, não responde às formas de terapia que os médicos geralmente prescrevem.

Por esse motivo, os pesquisadores continuam procurando drogas cada vez mais eficazes que podem parar o câncer em seu caminho. Às vezes, essas novas terapêuticas atendem às expectativas de seus desenvolvedores, enquanto em outras vezes eles ficam aquém.

À medida que a busca por drogas anticâncer aprimoradas continua, um novo estudo descobriu que muitos dos novos medicamentos que funcionam geralmente têm como alvo mecanismos diferentes daqueles para os quais os cientistas os planejaram.

Isso também pode explicar por que muitos novos medicamentos não funcionam.

A descoberta vem de uma equipe de cientistas do Cold Spring Harbor Laboratory, em Nova York, que originalmente começou a estudar uma questão diferente. Jason Sheltzer, Ph.D. e equipe inicialmente queriam identificar os genes que tinham ligações com baixas taxas de sobrevivência entre pessoas que recebem tratamento de câncer.

Mas esse trabalho os levou a encontrar algo que não esperavam: que MELK, uma proteína anteriormente ligada ao crescimento do câncer, não afeta a progressão do tumor.

Como os tumores cancerosos contêm altos níveis de MELK, os pesquisadores pensaram que as células cancerosas usavam essa proteína para proliferar. Eles pensaram que, ao interromper a produção de MELK, isso também desaceleraria o crescimento do tumor.

No entanto, Sheltzer e colegas descobriram que isso não era verdade. Quando eles usaram a tecnologia especializada de edição de genes (CRISPR) para “desligar” os genes que codificavam a produção de MELK, descobriu-se que isso não afetava as células cancerosas, que continuavam aumentando como antes.

Se um alvo terapêutico que os pesquisadores acreditavam ser tão promissor não funcionasse da maneira que os cientistas esperavam, isso também poderia ser verdade para outros alvos terapêuticos? “Minha intenção era investigar se o MELK era uma aberração”, observa Sheltzer.

Falsas premissas para novas drogas?

No estudo atual - cujos resultados aparecem na revista Ciência, Medicina Translacional - Sheltzer e colegas investigaram se o “mecanismo de ação” descrito de 10 novos medicamentos representa com precisão como os medicamentos funcionam.

Os pesquisadores testaram todas as 10 drogas em ensaios clínicos, com a ajuda de aproximadamente 1.000 voluntários, todos com diagnóstico de câncer.

“A ideia de muitas dessas drogas é que elas bloqueiam a função de uma determinada proteína nas células cancerosas”, explica Sheltzer.

“E o que mostramos é que a maioria dessas drogas não funciona bloqueando a função da proteína que foi relatada para bloquear. Então é isso que quero dizer quando falo sobre mecanismo de ação ”, continua Sheltzer.

O pesquisador também sugere que "[s] nalguma sentido, esta é uma história da tecnologia desta geração." Os pesquisadores explicam que antes que a tecnologia de edição de genes se tornasse um meio mais difundido de interromper a produção de proteínas, os cientistas usaram uma técnica que lhes permitiu agir na interferência de RNA.

É um processo biológico por meio do qual as moléculas de RNA ajudam a regular a produção de proteínas específicas. No entanto, os pesquisadores explicam que esse método pode ser menos confiável do que usar a tecnologia CRISPR. Além disso, poderia interromper a produção de proteínas diferentes das inicialmente pretendidas.

Portanto, a equipe passou a testar a precisão do mecanismo de ação dos medicamentos usando CRISPR. Em um experimento, eles se concentraram em um medicamento em teste que se destina a inibir a produção de uma proteína chamada "PBK".

O resultado? “Acontece que essa interação com o PBK não tem nada a ver com como ele realmente mata as células cancerosas”, diz Sheltzer.

Encontrando o verdadeiro mecanismo de ação

A próxima etapa foi descobrir qual era o verdadeiro mecanismo de ação da droga. Para fazer isso, os pesquisadores pegaram algumas células cancerosas e as expuseram ao suposto medicamento voltado para PBK em altas concentrações. Então, eles permitiram que as células se adaptassem e desenvolvessem resistência àquele medicamento.

“Os cânceres são altamente instáveis ​​genomicamente. Por causa dessa instabilidade inerente, cada célula cancerosa em um prato é diferente daquela ao lado dele. Uma célula cancerosa que adquire aleatoriamente uma alteração genética que bloqueia a eficácia de um medicamento terá sucesso onde as outras são mortas ”, explica Sheltzer.

“Podemos tirar vantagem disso. Ao identificar essa mudança genética, podemos [também] identificar como a droga estava matando o câncer ”, continua ele.

Os pesquisadores descobriram que as células cancerosas que usaram desenvolveram sua resistência à droga ao desenvolver uma mutação em um gene que produz outra proteína: CDK11.

As mutações significavam que a droga não poderia interferir na produção da proteína. Isso sugere que, em vez do PBK, o CDK11 pode ser o verdadeiro alvo do medicamento em estudo.

“Muitos medicamentos testados em pacientes humanos com câncer tragicamente não ajudam os pacientes com câncer”, observa Sheltzer. Ele acrescenta que se os cientistas mudassem a maneira como conduzem os testes pré-clínicos, eles poderiam obter uma compreensão mais precisa de como as drogas funcionam e a quem provavelmente ajudarão.

“Se esse tipo de evidência fosse coletada rotineiramente antes de os medicamentos entrarem nos ensaios clínicos, poderíamos ser capazes de fazer um trabalho melhor designando pacientes a terapias que têm mais probabilidade de fornecer algum benefício. Com esse conhecimento, acredito que podemos cumprir melhor a promessa da medicina de precisão. ”

Jason Sheltzer, Ph.D.