Descoberta: Pesquisadores corrigem o gene de Alzheimer
Uma pesquisa inovadora mostra, pela primeira vez, como o fator de risco genético mais conhecido para a doença de Alzheimer causa sinais nas células cerebrais humanas. Além disso, os cientistas conseguiram corrigir o gene e apagar seus efeitos nocivos.
O papel complexo do gene da apolipoproteína (APOE) no desenvolvimento da doença de Alzheimer foi estudado extensivamente.
Por exemplo, os pesquisadores sabem que ter uma cópia da variante do gene APOE4 aumenta o risco de Alzheimer em duas a três vezes.
E, ter duas cópias dessa variante genética coloca as pessoas em um risco 12 vezes maior.
Normalmente, o papel do APOE é fornecer instruções para criar a proteína de mesmo nome.
Em combinação com gorduras, APOE cria lipoproteínas, que ajudam a transportar e regular os níveis de colesterol em nossa corrente sanguínea.
No entanto, a versão E4 do gene parece ser particularmente prejudicial ao cérebro, com vários estudos mostrando que essa variante genética aumenta o risco de beta amilóide tóxico e acúmulo de tau.
Mas por que isso? O que torna a variante E4 desse gene muito mais prejudicial do que outras variantes?
Pesquisadores do Gladstone Institutes em San Francisco, CA, queriam descobrir. Suas descobertas acabam de ser publicadas na revista Nature Medicine.
APOE4 estudado em células humanas pela primeira vez
Mais especificamente, os pesquisadores queriam localizar e compreender a diferença sutil, mas crucial, entre as variantes E3 e E4 que tornam o gene APOE4 tão devastador.
É um caso, questionaram os pesquisadores, da variante E4 fazendo o APOE3 perder algumas de suas funções? Ou será que mais APOE4 tem efeitos tóxicos?
O investigador principal, Dr. Yadong Huang - professor de neurologia e patologia da Universidade da Califórnia, em San Francisco - explica a importância desta questão.
“É fundamentalmente importante”, diz ele, “abordar essa questão porque ela muda a forma como você trata o problema. Se o dano for causado devido à perda da função de uma proteína, você deve aumentar os níveis de proteína para complementar essas funções. ”
“Mas se o acúmulo de uma proteína leva a uma função tóxica, você deseja diminuir a produção da proteína para bloquear seu efeito prejudicial.”
Para descobrir, os pesquisadores modelaram a doença em células humanas, examinando o efeito da APOE4 nas células cerebrais humanas pela primeira vez. O Dr. Huang explica por que mudar o modelo da doença foi, por si só, um grande passo para a pesquisa do Alzheimer.
“Muitos medicamentos”, explica ele, “funcionam perfeitamente em um modelo de camundongo, mas até agora todos falharam em testes clínicos. Uma preocupação dentro da área tem sido o quão mal esses modelos de camundongos realmente imitam a doença humana. ”
De ratos e humanos: estudo encontra diferenças
Aplicando a tecnologia de células-tronco às células da pele de pessoas com Alzheimer que tinham duas cópias do gene APOE4, o Dr. Huang e sua equipe criaram neurônios.
Os pesquisadores também criaram células cerebrais usando células da pele de pessoas que não tinham Alzheimer e tinham duas cópias do gene APOE3.
Os cientistas descobriram que nas células cerebrais humanas, a proteína APOE4 tem uma “conformação patogênica” - o que significa que tem uma forma anormal que a impede de funcionar adequadamente, levando a uma série de problemas causadores de doenças.
A saber, "neurônios que expressam APOE4 tinham níveis mais altos de fosforilação tau", escrevem os autores, que "não estava relacionado à sua produção aumentada de peptídeos [beta] amiloides, e [...] eles exibiam degeneração de neurônios GABAérgicos".
É importante ressaltar que eles também descobriram que "APOE4 aumentou a produção de [beta-amiloide] em neurônios humanos, mas não em camundongos".
“Há uma diferença de espécie importante no efeito de APOE4 na beta amiloide”, explica o autor do primeiro estudo, Chengzhong Wang.
“O aumento da produção de beta amilóide não é visto em neurônios de camundongos e poderia explicar algumas das discrepâncias entre camundongos e humanos em relação à eficácia da droga. Esta será uma informação muito importante para o desenvolvimento futuro de medicamentos. ”
Chengzhong Wang
Corrigindo o gene defeituoso
Em seguida, o Dr. Huang e a equipe queriam ver se era a perda de APOE3 ou o acúmulo de APOE4 que causava a doença.
Assim, eles compararam neurônios que não produziam a variante E3 ou E4 da proteína com células que tinham APOE4 adicionado a elas.
O primeiro continuou a se comportar normalmente, enquanto a adição de APOE4 levava a patologias do tipo Alzheimer. Isso confirmou o fato de que é a presença da APOE4 que causa a doença.
Como etapa final, o Dr. Huang e sua equipe procuraram maneiras de consertar o gene defeituoso.Para este fim, eles aplicaram um "corretor de estrutura" APOE4 desenvolvido anteriormente.
O chamado corretor de estrutura foi mostrado em pesquisas anteriores, conduzidas pelo mesmo Dr. Huang, para alterar a estrutura do APOE4 para que se pareça e se comporte mais como o APOE3 inofensivo.
A aplicação desse composto aos neurônios APOE4 humanos corrigiu os defeitos, eliminando assim os sinais da doença, restaurando a função celular normal e ajudando as células a viver mais.
Os pesquisadores concluíram:
"O tratamento de neurônios que expressam APOE4 com um corretor de estrutura de molécula pequena melhorou os efeitos prejudiciais, mostrando assim que corrigir a conformação patogênica de APOE4 é uma abordagem terapêutica viável para APOE4 relacionado [doença de Alzheimer]."
