Prognóstico do autismo: genes parentais 'incrivelmente úteis'
Embora um gene de risco principal possa tornar um indivíduo suscetível ao autismo ou a outro distúrbio do neurodesenvolvimento, é todo o conjunto de mudanças associadas em seu DNA que decide se eles o desenvolvem e quão grave ele se torna.
Essa foi a conclusão a que os pesquisadores chegaram depois de analisar dados de desenvolvimento, cognitivos e de sequenciamento do genoma de centenas de pessoas com genes de risco conhecidos, juntamente com os de seus pais e irmãos.
Eles sugerem que suas descobertas explicam por que duas pessoas portadoras do mesmo gene de risco, também conhecido como “mutação primária”, podem ter sintomas muito diferentes do distúrbio de neurodesenvolvimento associado.
“Por exemplo”, diz o autor sênior do estudo Santhosh Girirajan, professor associado de bioquímica e biologia molecular na Pennsylvania State University em University Park, “quando um pai e um filho têm a mesma mutação primária, mas apenas a criança desenvolve o distúrbio.”
Ele explica que, ao diagnosticar um transtorno como o autismo, o foco em encontrar a causa tende a ser a identificação de "uma mutação primária".
No entanto, essa abordagem não explica por que muitas pessoas com a mesma mutação primária podem ter sintomas amplamente diferentes.
“As ferramentas de sequenciamento genético podem revelar um grande número de mutações no genoma de uma pessoa”, observa ele.
Os pesquisadores já publicaram suas descobertas na revista Genética em Medicina.
Autismo e TDAH
Os transtornos do neurodesenvolvimento são condições “comuns e generalizadas” que afetam o movimento, a linguagem, as habilidades sociais, a comunicação e as emoções.
Exemplos típicos incluem autismo - ou, mais precisamente, transtorno do espectro do autismo (ASD) - e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH).
Esses distúrbios podem ser atribuídos ao crescimento e desenvolvimento inicial do cérebro. No entanto, as causas exatas são desconhecidas. Acredita-se que fatores genéticos, ambientais e biológicos estejam envolvidos.
Pessoas com ASD enfrentam desafios para se comunicar e interagir, bem como compreender e expressar emoções.
Freqüentemente, reagem, aprendem e prestam atenção aos outros de maneira diferente, podendo também repetir determinados comportamentos e preferir ter as mesmas rotinas diárias. Os sinais geralmente começam no início da vida e continuam durante a vida adulta.
Algumas pessoas com ASD podem se virar bem sozinhas, enquanto outras podem precisar de muito apoio na vida diária.
Os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) estimam que cerca de 1 em 59 crianças têm TEA nos Estados Unidos, e que os meninos têm cerca de quatro vezes mais probabilidade de serem diagnosticados com isso do que as meninas.
O TDAH é “um dos distúrbios do neurodesenvolvimento mais comuns” em crianças. Muitas vezes é diagnosticado na infância e geralmente persiste até a idade adulta.
Além de fazer com que as crianças sejam “excessivamente ativas”, o TDAH pode atrapalhar sua capacidade de prestar atenção e controlar o comportamento impulsivo sem pensar nas consequências.
Uma pesquisa nacional revelou que, em 2016, havia cerca de 6,1 milhões de crianças nos EUA que já haviam sido diagnosticadas com TDAH; este número representa quase 1 em 10 de todos aqueles com idade entre 2 e 17 anos na população dos EUA.
Mutações associadas a doenças
Girirajan e seus colegas estudaram indivíduos que tinham uma das duas “mutações associadas a doenças” que são conhecidas por estarem ligadas a distúrbios do neurodesenvolvimento.
As mutações são seções ausentes do material genético no cromossomo 16. Uma mutação é chamada 16p11.2 e a outra é chamada 16p12.1. Ambos estão incluídos em uma "tela global para crianças com atrasos no desenvolvimento".
Girirajan explica que em 95 por cento das crianças portadoras do 16p12.1, a mutação foi transmitida pelos pais. Isso significa que “qualquer diferença nas características clínicas entre pais e filhos se deve ao que eles têm no histórico genético”, observa ele.
A análise deles descobriu que as pessoas com qualquer uma das mutações primárias que também apresentavam sinais clínicos da doença associada tinham "significativamente mais mutações no histórico genético" do que pais ou irmãos que também eram "membros da família portadores".
Os pesquisadores também revelaram que havia uma ligação entre o número de mutações e certas características distintivas do distúrbio associado, como o tamanho da cabeça no caso da deleção de 16p11.2, que é uma “característica do desenvolvimento cognitivo”.
“Quanto mais mutações você tem”, observa Girirajan, “mais tipos diferentes de combinações você tem que podem potencialmente produzir características clínicas”.
Ele continua explicando que, embora a mutação primária seja provavelmente transmitida apenas por um dos pais, a maioria das mudanças no histórico genético de um indivíduo vem de ambos os pais; mas a "criança acaba tendo mais do que qualquer um dos pais individualmente".
A importância da história da família
Pode até ser que o pai que não transmitiu a mutação primária seja aquele que transmite a maioria das mutações - que acabam no histórico genético do indivíduo - que contribuem para o desenvolvimento e as características da doença.
“Isso nos mostra que obter informações sobre a história da família, sobre o perfil genético dos pais, é extremamente útil ao tentar fazer um diagnóstico”, recomenda Girirajan.
Ele e seus colegas sugerem que a mutação primária é o que torna o indivíduo suscetível ao distúrbio específico, e o histórico genético define o curso do desenvolvimento da doença e como ela se manifesta clinicamente.
Também pode ser uma situação mais complexa do que um simples ligar ou desligar. Pode ser, por exemplo, que um tipo de mutação primária torne um indivíduo menos sensível e outro torne outro mais sensível ao desenvolvimento da doença.
Nesse caso, o primeiro indivíduo exigiria muito mais mutações em seu histórico genético para produzir sintomas tão graves quanto os do segundo indivíduo, cuja mutação primária os tornaria mais sensíveis.
Prognósticos mais oportunos e precisos
Dessa forma, a mutação primária pode ser transmitida por várias gerações, mas os sintomas permanecem leves até que a criança herde também muitas mutações em seu histórico genético.
Os pesquisadores agora planejam estender seu estudo às áreas não codificantes do genoma. Até agora, eles se concentraram apenas na pequena porcentagem que codifica as proteínas.
Eles esperam que, um dia, suas descobertas ajudem os médicos a dar melhores informações aos seus pacientes e chegar a prognósticos mais precisos a tempo para que a reabilitação tenha impacto mais cedo.
Isso significaria, por exemplo, que “um paciente poderia iniciar uma terapia fonoaudiológica ou reabilitação física antes que o atraso no desenvolvimento ocorresse”, conclui Girirajan.
“Nosso trabalho revela que a mutação primária provavelmente sensibiliza uma pessoa a um distúrbio, mas a quantidade de outras mutações em outras partes do genoma é o que realmente determina a capacidade cognitiva e as características de desenvolvimento dessa pessoa.”
Santhosh Girirajan
