Alzheimer: como crescem os emaranhados de tau?
Nova pesquisa no Journal of Biological Chemistry decompõe o processo pelo qual os emaranhados de tau crescem enquanto duram. As descobertas podem levar a novas terapias que visam a formação de agregados de tau na doença de Alzheimer.
Uma das marcas da doença de Alzheimer são os chamados emaranhados de tau. Tau é uma proteína contida nos axônios das células nervosas.
Mais especificamente, a tau ajuda a formar microtúbulos - estruturas essenciais que transportam nutrientes dentro das células nervosas.
Em um cérebro saudável, a proteína tau ajuda esses microtúbulos a permanecerem retos e fortes. Mas, no Alzheimer, o tau se desintegra em agregados chamados emaranhados. Quando isso acontece, os microtúbulos não conseguem mais sustentar o transporte de nutrientes e outras substâncias essenciais nas células nervosas, o que acaba levando à morte celular.
O quão tóxico e prejudicial esses emaranhados de tau podem ser, e quão longe eles podem se espalhar, depende de seu comprimento. No entanto, até agora, os cientistas não sabiam por que alguns emaranhados de tau são mais longos do que outros na doença de Alzheimer, ou como esses agregados crescem tanto.
Mas agora, cientistas da Ohio State University em Columbus desenvolveram um modelo matemático que os ajudou a explicar quais processos biológicos estão por trás da formação dos emaranhados de tau.
A nova pesquisa, conduzida por Carol Huseby, Jeff Kuret e Ralf Bundschuh, explica como os emaranhados crescem e alcançam vários comprimentos.
Como as fibrilas de tau se alongam
Huseby e seus colegas começaram com um modelo básico de agregação de tau em duas etapas. A etapa um consiste em duas proteínas tau se ligando lentamente, e a etapa dois envolve moléculas tau adicionais que se ligam às duas proteínas.
Os pesquisadores expandiram este modelo básico para incluir maneiras adicionais nas quais as fibrilas de tau se comportam. Os cientistas descreveram anteriormente as fibrilas como "os emaranhados desemaranhados".
O modelo alterado previu que a proteína tau se dividiria em várias fibrilas curtas. No entanto, os pesquisadores sabiam que, ao microscópio, os emaranhados de tau revelam fibrilas longas, não curtas.
Assim, na tentativa de explicar a discrepância entre o que o modelo previa e a realidade microscópica, os pesquisadores se perguntaram se fibrilas mais curtas se juntavam para formar fibrilas longas, de maneira semelhante às extensões de cabelo.
Outros experimentos, nos quais os cientistas rotularam as fibrilas de tau com cores fluorescentes, revelaram que, de fato, as fibrilas longas eram feitas de fibrilas mais curtas e de cores diferentes que se juntaram nas pontas.
Para o conhecimento dos autores, essas descobertas mostram pela primeira vez que as fibrilas de tau podem aumentar de tamanho adicionando mais do que apenas uma única proteína por vez. Em vez disso, fibrilas mais curtas podem se ligar umas às outras, alongando uma fibrila mais rapidamente.
O co-autor do estudo, Kuret, explica que as descobertas podem lançar luz sobre como os emaranhados de tau - e implicitamente a própria doença - podem se espalhar de uma célula para outra. Uma vez que uma longa fibrila é “quebrada em pequenos pedaços, eles podem se difundir, facilitando seu movimento de célula em célula”, diz ele.
Além disso, dizem os pesquisadores, as descobertas ajudam a elucidar como as fibrilas de tau podem crescer até centenas de nanômetros de comprimento. Além disso, esse conhecimento pode levar a uma nova classe de drogas, que pode impedir a agregação do tau.
No futuro, os cientistas planejam alterar seu modelo para levar em conta as muitas nuances que tornam a proteína tau tão complexa. Por exemplo, esta série de experimentos usou apenas um tipo de tau, mas existem seis isoformas da proteína. Além disso, os processos químicos, como a fosforilação, podem alterar ainda mais a estrutura da proteína.
