Doença de Alzheimer: as células do sistema imunológico do cérebro podem oferecer um novo alvo de tratamento
Uma marca registrada da doença de Alzheimer é a acumulação de emaranhados de proteína tau no cérebro. Agora, um novo estudo em ratos propõe que um tipo de célula imune do cérebro chamada microglia conduz o dano ao tecido que está ligado à aglomeração de tau.
Varreduras cerebrais de pessoas com doença de Alzheimer revelaram que o dano cerebral que acompanha o esquecimento e a confusão se torna visível logo depois que os emaranhados de tau começam a se fundir em uma massa.
Um recente Journal of Experimental Medicine O artigo explica como a microglia se torna ativa à medida que os aglomerados de tau começam a se formar.
Os autores do estudo também mostraram que a eliminação da microglia reduziu muito os danos relacionados à tau no cérebro de camundongos geneticamente modificados para desenvolver emaranhados de proteínas.
Eles sugerem que as descobertas apontam para uma nova maneira de retardar a demência que o dano cerebral relacionado ao tau causa em humanos.
“Se você pudesse visar a microglia de alguma forma específica e evitar que causassem danos”, diz o autor sênior do estudo David M. Holtzman, professor de neurologia da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, MO, “acho que seria ser uma maneira nova, estratégica e realmente importante de desenvolver um tratamento. ”
Proteína tóxica e destruição do tecido cerebral
A doença de Alzheimer é uma condição que destrói o tecido cerebral. Embora os cientistas não tenham certeza de como essa forma comum de demência surge, eles têm dois principais suspeitos em vista: a proteína tau e a beta-amilóide.
A evidência da autópsia revelou que a maioria das pessoas desenvolve placas de beta-amilóide e emaranhados de tau com a idade. No entanto, aqueles com doença de Alzheimer parecem ter muitos mais deles. Além disso, essas proteínas tendem a se acumular em um padrão previsível que começa nas áreas de memória do cérebro e depois se espalha.
No cérebro saudável, a proteína tau suporta a função dos neurônios, que são as células nervosas que compõem o sistema de comunicação do cérebro. A proteína estabiliza os microtúbulos, que são estruturas que ajudam os neurônios a transportar moléculas e nutrientes.
No entanto, a proteína tau também pode se comportar de maneira anormal e se acumular em aglomerados tóxicos que interrompem e matam os neurônios.
Isso ocorre não apenas na doença de Alzheimer, mas também em outras doenças cerebrais progressivas, como a encefalopatia traumática crônica. Esta é uma condição que freqüentemente ocorre em boxeadores e jogadores de futebol após repetidos ferimentos na cabeça.
O novo estudo diz respeito ao papel da microglia no processo de aglutinação de tau. Microglia são células imunes que residem no sistema nervoso central (SNC) e orientam seu crescimento, desenvolvimento e função.
O papel de dois gumes da microglia
Em pesquisas anteriores, o Prof. Holtzman e colegas já haviam descoberto uma relação entre microglia e tau que parecia proteger o SNC: eles descobriram que as células imunológicas têm a capacidade de limitar a formação de formas tóxicas da proteína.
No entanto, o que viram também os fez suspeitar que o relacionamento poderia ter dois lados.
Parecia que as tentativas da microglia de eliminar os emaranhados de tau em estágios posteriores da doença poderiam prejudicar os neurônios vizinhos.
Então, a equipe decidiu examinar mais de perto a relação microglia-tau usando camundongos geneticamente alterados que produzem uma tau humana que se forma facilmente em aglomerados.
Esses ratos geralmente desenvolvem emaranhados de tau na idade de 6 meses e apresentam sintomas de dano cerebral por volta dos 9 meses.
Alguns dos ratos também carregavam uma variante do humano APOE gene que aumenta o risco de uma pessoa desenvolver Alzheimer em 12 vezes. A equipe havia descoberto anteriormente que esta variante, chamada APOE4, aumenta muito a toxicidade da tau nos neurônios.
Quando os ratos atingiram 6 meses de idade, os pesquisadores retiraram alguns deles e suplementaram sua dieta por mais 3 meses com um composto que reduz a microglia no cérebro. Eles deram ao restante um placebo para que pudessem comparar os efeitos.
Presença de microglia vital para danos cerebrais?
Quando os ratos atingiram 9,5 meses de idade, os pesquisadores examinaram e compararam seus cérebros. Eles descobriram que a presença de microglia fez uma diferença considerável no encolhimento do cérebro.
Ratos com emaranhados tau e alto risco APOE4 O gene que não recebeu nenhum suplemento de depleção da micróglia mostrou severa redução do cérebro.
Este resultado sugeriu que a microglia precisa estar presente para que ocorra dano cerebral.
Em contraste, a ausência de microglia como resultado da ingestão do suplemento quase não levou a qualquer encolhimento do cérebro nos camundongos propensos a emaranhamento com o APOE4 gene de risco.
Além disso, seus cérebros pareciam saudáveis e apresentavam poucas evidências de tau tóxica.
A equipe também descobriu que ratos propensos a emaranhados com um APOE gene encolheu pouco o cérebro e mostrou poucos sinais de tau tóxico.
Outras experiências revelaram que APOE parece desencadear a microglia. Uma vez que estão ativos dessa forma, a microglia então conduz o desenvolvimento dos emaranhados tóxicos de tau que destroem o tecido cerebral, sugerem os pesquisadores.
‘Microglia impulsiona a neurodegeneração’
"Microglia conduz a neurodegeneração", diz o autor do primeiro estudo Yang Shi, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no laboratório do Prof. Holtzman, "provavelmente por morte neuronal induzida por inflamação."
“Mas mesmo se for esse o caso, se você não tiver microglia, ou tiver microglia, mas não puder ser ativada, as formas prejudiciais de tau não progridem para um estágio avançado e você não obtém danos neurológicos” Ela adiciona.
Estes resultados sugerem que a microglia tem um papel fundamental na neurodegeneração e pode ser um alvo útil no tratamento da doença de Alzheimer e outras condições neurodegenerativas.
Embora o composto que a equipe usou para reduzir a microglia no cérebro dos camundongos não seja adequado para uso em humanos, ele pode servir como um ponto de partida para o desenvolvimento de drogas.
O desafio será encontrar uma maneira de direcionar a microglia no ponto em que comece a favorecer a doença em vez da saúde.
“Se pudéssemos encontrar um medicamento que desative especificamente a microglia apenas no início da fase de neurodegeneração da doença, seria absolutamente válido avaliar em pessoas.”
Prof. David M. Holtzman
