Alzheimer: mecanismo celular remove proteína defeituosa
O acúmulo de proteínas tau defeituosas é uma característica proeminente de doenças neurodegenerativas, como o mal de Alzheimer. As proteínas defeituosas formam emaranhados que interrompem a função cerebral e matam células nervosas ou neurônios.
Agora, os cientistas identificaram uma molécula que desempenha um papel vital em ajudar a prevenir o acúmulo de proteína tau tóxica no cérebro.
A molécula, que tem o nome de classificação de proteína vacuolar 35 (VPS35), identifica e remove proteínas tau defeituosas dos neurônios.
Usando células humanas, pesquisadores da Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) da Temple University em Filadélfia, PA, mostraram que podiam controlar o acúmulo de tau alterando os níveis de VPS35.
Eles descrevem as descobertas em um Psiquiatria Molecular papel de estudo.
“Uma parte importante do que o VPS35 faz”, diz o autor sênior do estudo, Prof. Domenico Praticò, diretor do Centro de Alzheimer da LKSOM em Temple, “é separar e transportar proteínas disfuncionais para locais de degradação”.
O pesquisador e seus colegas também descobriram que o efeito do VPS35 na tau depende da atividade da catepsina D, uma enzima que decompõe as proteínas nas células.
Neurônios vulneráveis a proteínas defeituosas
O dobramento correto das proteínas é necessário para o funcionamento da célula. Se dobrarem incorretamente, não funcionam corretamente e podem interromper processos vitais. Para se proteger contra isso, as células têm mecanismos para limpar as proteínas defeituosas.
No entanto, o acúmulo de proteínas defeituosas ocorre. Os neurônios são particularmente vulneráveis a depósitos de proteínas mal dobradas por causa de sua biologia única. Essa vulnerabilidade poderia explicar por que o acúmulo de proteínas defeituosas costuma ocorrer em doenças neurodegenerativas.
Tau é uma das proteínas mais comuns que formam depósitos tóxicos no cérebro. Os cientistas chamam essa condição de tauopatia.
Estudos anteriores já destacaram que problemas com VPS35 ocorrem na doença de Alzheimer. Esses estudos também mostraram que pessoas com doença de Alzheimer têm menos VPS35 em seus cérebros.
No entanto, até a pesquisa recente, não estava claro como o VPS35 se relacionava com o acúmulo de tau.
O prof. Praticò diz que ele e sua equipe decidiram determinar se o VPS35 tem um papel na eliminação de tau defeituoso nas células.
A redução do VPS35 aumenta os depósitos de tau
Para o estudo, a equipe usou tecido cerebral de pessoas com paralisia supra-nuclear progressiva (PSP) ou doença de Picks. Eles escolheram essas duas condições porque seus depósitos de proteínas tóxicas vêm apenas de tau defeituosa.
Em contraste, os cérebros de pessoas com doença de Alzheimer tendem a acumular depósitos de duas proteínas defeituosas: beta-amilóide e tau.
Os pesquisadores descobriram que os níveis de VPS35 eram 50% mais baixos nas amostras de PSP e Picks do que no tecido cerebral de pessoas que não tinham doença neurodegenerativa.
Em experimentos com células humanas cultivadas, eles descobriram que podiam controlar diretamente a quantidade de acumulação de tau alterando os níveis de VPS35. Além disso, eles descobriram que o efeito dependia da atividade da catepsina D.
Este é o primeiro estudo a mostrar que o VPS35 tem um papel na tauopatia.
Conectividade sináptica reduzida em 40-50%
A equipe então alterou os níveis de VPS35 em ratos com acúmulo de tau em seus cérebros. Eles mostraram que a redução do VPS35 piorou a memória e as habilidades de aprendizagem dos animais e prejudicou o controle do movimento.
Quando os pesquisadores examinaram os tecidos cerebrais dos animais, eles descobriram que a redução do VPS35 havia interrompido as sinapses nos neurônios e danificado consideravelmente sua capacidade de comunicação.
Os animais perderam cerca de 40-50% de sua “conectividade sináptica” como resultado da redução do VPS35.
A equipe sugere que pode ser possível desenvolver um medicamento que restaure a função do VPS35 em doenças neurodegenerativas. Eles já estão planejando investigar essa possibilidade.
O Prof. Praticò sugere que alvejar um mecanismo em vez de uma enzima poderia ser uma abordagem mais viável.
“Quando o tau permanece nas células, é muito ruim para as sinapses, os lugares onde os neurônios se encontram e trocam sinais.”
Prof. Domenico Praticò
