ALS: nova técnica evita depósitos de proteínas tóxicas nas células
A grande maioria das pessoas que desenvolvem a rara doença neurológica esclerose lateral amiotrófica têm uma característica em comum: acúmulo tóxico da proteína TDP-43 defeituosa nas células nervosas afetadas.
Um estudo recente abordou os depósitos de proteínas tóxicas que caracterizam 97 por cento dos casos de ALS.A evidência post-mortem sugere que 97 por cento das pessoas com esclerose lateral amiotrófica (ELA) têm esses depósitos de proteínas tóxicas.
Também há evidências de que o TDP-43 defeituoso ocorre em 45 por cento da demência frontotemporal, 60 por cento da doença de Alzheimer e 80 por cento dos casos de encefalopatia traumática crônica.
Agora, cientistas da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia, desenvolveram uma abordagem que pode prevenir a formação de depósitos tóxicos de TDP-43.
Eles recriaram condições que levariam ao acúmulo de TDP-43 seguido pela morte celular em células nervosas humanas cultivadas.
Neste ponto, eles notaram que os depósitos apenas se formaram quando certas moléculas que visam o TDP-43 - ou seja, os parceiros de ligação ao RNA da proteína - estavam faltando. Adicionar uma molécula que poderia imitar a ação dos parceiros de ligação de RNA ausentes, no entanto, evitou a formação de depósitos de TDP-43 nas células.
O estudo, que agora aparece na revista Neurônio, é o único que se concentra em proteínas, em vez de genes.
“Em vez disso”, explica o autor sênior do estudo Christopher J. Donnelly, Ph.D., que é professor assistente de neurobiologia, “de direcionar o gene que causa a doença em um subconjunto de pacientes, estamos direcionando as proteínas que se aglomeram em quase todos eles."
“Isso nunca foi feito antes”, acrescenta.
ALS encontra-se em um "espectro neurodegenerativo"
ALS, uma condição progressiva, causa a morte das células nervosas, ou neurônios, que controlam o movimento voluntário. As células nervosas que morrem incluem aquelas que permitem às pessoas falar, andar e mastigar.
De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), devido a registros incompletos, não está claro quantas pessoas nos Estados Unidos têm ALS.
No entanto, onde existem relatórios, eles sugerem que “quase 16.000 pessoas” tiveram ALS nos EUA em 2014, e cerca de 5.000 pessoas por ano descobrem que têm a doença.
Atualmente, não há cura para a ELA e não há tratamentos eficazes que diminuam, parem ou revertam o progresso da doença. A ELA pode se desenvolver em qualquer idade, mas é mais comum em pessoas entre 55 e 75 anos, e os homens são ligeiramente mais propensos a desenvolvê-la do que as mulheres.
A maioria das pessoas vive de 2 a 5 anos após o início dos sintomas, embora haja casos em que as pessoas sobrevivem mais. O renomado físico e cosmologista Stephen Hawking, por exemplo, morreu 55 anos depois de saber que havia desenvolvido ALS em 1963.
Em seu estudo de fundo, o Dr. Donnelly e colegas observam que devido a uma "sobreposição inflamada de características clínicas, genéticas e neuropatológicas", os cientistas propuseram que a ELA e a demência frontotemporal estão em pontos diferentes no mesmo "espectro de doenças neurodegenerativas . ”
Nova abordagem investiga proteínas
Eles decidiram investigar proteínas em vez de genes porque, como explica o Dr. Donnelly, “a grande maioria dos pacientes com doenças neurodegenerativas não tem mutações específicas”. O momento era propício para uma investigação do TDP-43 porque, graças à nova tecnologia, foi possível observar as interações da proteína dentro das células. Isso não era possível antes.
A equipe usou optogenética, que é uma nova tecnologia em que os cientistas podem usar feixes de luz para empurrar as moléculas dentro das células em direção a certas interações.
Eles criaram condições de doença semelhantes a ALS em um prato e, em seguida, observaram o que acontecia quando empurravam as proteínas TDP-43 uma em direção à outra.
Os cientistas observaram enquanto as células nervosas humanas morriam após as proteínas TDP-43 se agruparem dentro delas.
Investigações posteriores revelaram que as proteínas apenas formaram depósitos tóxicos na ausência de seus parceiros de ligação de RNA.
Parece que os parceiros de ligação do RNA protegem as células nervosas ligando-se às proteínas TDP-43 e evitando que se aglutinem.
‘Isca-oligonucleotídeos’ anexados a proteínas
Inspirados pelo que viram, os pesquisadores desenvolveram uma molécula de oligonucleotídeo que tem como alvo e se liga especificamente ao TDP-43 como um parceiro de ligação de RNA.
A abordagem funcionou: a equipe viu como as proteínas não formavam depósitos na presença de oligonucleotídeos introduzidos e que as células continuavam a viver. Dr. Donnelly diz que eles apelidaram as moléculas de "oligonucleotídeos-isca".
Ele e sua equipe acreditam que abordagens semelhantes usando moléculas de "doença em um prato" e "isca" podem funcionar em outras doenças neurodegenerativas envolvendo proteínas defeituosas.
Isso inclui a doença de Alzheimer, na qual emaranhados de proteína tau se acumulam dentro das células, e a doença de Parkinson, na qual as células ficam obstruídas com depósitos da proteína alfa-sinucleína.
No entanto, ainda há muito trabalho a ser feito para traduzir os resultados promissores do laboratório em um tratamento que funcione em humanos.
“Se você está pescando, está tentando usar uma isca para prender os peixes. Em nosso caso, estamos deixando a isca lá para a proteína extra para evitar que se aglutinem. ”
Christopher J. Donnelly, Ph.D.